生物通报道：来自上海交通大学Bio-X研究院等处的研究人员发表了题为“Metabolomic Analysis Reveals Metabolic Disturbance in the Cortex and Hippocampus of Subchronic MK-801 Treated Rats ”的文章，通过代谢组学方法探索了一种精神分裂症动物模型中的代谢产物变化，并研发出了一种非破坏性的代谢组学方法，为解析精神分裂症的致病分子机制提供了有价值的系统性变化参考。相关成果公布在PLoS One杂志上。

文章的通讯作者之一是上海交通大学贺林院士，贺林院士研究组主要从事人类遗传学和各类组学等方面的研究。这项研究得到973项目，863项目，国家自然科学基金等处的支持。

精神分裂症(schizophrenia)是精神疾病中最为常见的, 也是病因和临床表现最为复杂的一种精神疾病, 据估计精神分裂症的遗传力约为80%, 发病率在全球范围内为1%左右。尽管对精神分裂症经过了一个多世纪的研究, 但仍未能明确其致病机理, 因此临床上主要针对症状而不是病因进行治疗。

近年兴起的基因组学、转录组学、蛋白质组学及代谢组学等的研究为精神分裂症的发病机制研究注入了新的活力，在这篇文章中，研究人员就利用代谢组学深入探索了精神分裂症的发病分子机制。

代谢组学，也就是代谢物组学（metabolomics），这是在后基因组学时代兴起的一门跨领域学科，主要目标是定量的研究生命体对外界刺激、病理生理变化、以及本身基因突变而产生的其体内代谢物水平的多元动态反应。这种研究技术是对特定细胞过程遗留下的特殊化学指纹的系统研究，更具体地说，是对小分子代谢物组的整体研究。

虽然近年来已发现了一些与精神分裂症有关的蛋白和基因，但是这种疾病中涉及的精确代谢途径，科学家们还并不清楚。贺林院士研究组此前曾通过蛋白质组学研究，揭示了亚慢性MK-801治疗大鼠中的能量代谢异常，由此建立一个优质精神分裂症动物模型。因此在此基础上，这一研究组利用这一模型，深入分析了相关的代谢水平，为解析这些异常，以及精神分裂症的病理机制，提供了新的信息。

在这项研究中，研究人员研发出了一种非破坏性的代谢组学方法（1H-MAS-NMR），并利用这种方法，分析了MK-801治疗大鼠的皮层和海马区的代谢特征。然后通过多元统计和IPA数据处理方法，进一步分析了这些数据，由此验证了此前蛋白质组学研究结果。

研究人员发现，在皮层和海马MK-801治疗组和对照组之间存在明显差异，代谢产物，如谷氨酸，谷氨酰胺，柠檬酸盐和琥珀酸盐也发生了一系列变化——这些代谢产物大多数由于谷氨酸合成减少，和三羧酸循环受到干扰，而出现下调。

这些代谢组学研究结果表明在MK-801治疗大鼠的皮层和海马中，谷氨酸代谢途径和三羧酸循环出现了系统变化，这证实了研究组此前利用蛋白质组学研究的发现，并且也为解析精神分裂症的致病分子机制，提供了有价值系统性变化参考。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Metabolomic Analysis Reveals Metabolic Disturbance in the Cortex and Hippocampus of Subchronic MK-801 Treated Rats
Abstract
Background
Although a number of proteins and genes relevant to schizophrenia have been identified in recent years, few are known about the exact metabolic pathway involved in this disease. Our previous proteomic study has revealed the energy metabolism abnormality in subchronic MK-801 treated rat, a well-established animal model for schizophrenia. This prompted us to further investigate metabolite levels in the same rat model to better delineate the metabolism dysfunctions and provide insights into the pathology of schizophrenia.

Methods
Metabolomics, a high-throughput investigatory strategy developed in recent years, can offer comprehensive metabolite-level insights that complement protein and genetic findings. In this study, we employed a nondestructive metabolomic approach (1H-MAS-NMR) to investigate the metabolic traits in cortex and hippocampus of MK-801 treated rats. Multivariate statistics and ingenuity pathways analyses (IPA) were applied in data processing. The result was further integrated with our previous proteomic findings by IPA analysis to obtain a systematic view on our observations.

Results
Clear distinctions between the MK-801 treated group and the control group in both cortex and hippocampus were found by OPLS-DA models (with R2X = 0.441, Q2Y = 0.413 and R2X = 0.698, Q2Y = 0.677, respectively). The change of a series of metabolites accounted for the separation, such as glutamate, glutamine, citrate and succinate. Most of these metabolites fell in a pathway characterized by down-regulated glutamate synthesis and disturbed Krebs cycle. IPA analysis further confirmed the involvement of energy metabolism abnormality induced by MK-801 treatment.

Conclusions
Our metabolomics findings reveal systematic changes in pathways of glutamate metabolism and Krebs cycle in the MK-801 treated rats’ cortex and hippocampus, which confirmed and improved our previous proteomic observation and served as a valuable reference to the etiology research of schizophrenia.