生物通报道：来自密西根大学，中科院上海药物研究所，芝加哥大学等处的研究人员发表了题为“SIRT5-Mediated Lysine Desuccinylation Impacts Diverse Metabolic Pathways”的文章，首次在哺乳动物细胞中对去乙酰化调控酶Sirt5调控的琥珀酰底物进行了系统的蛋白质组学研究，在779个蛋白上鉴定出2500多个琥珀酰位点。这一研究成果公布在Molecular Cell杂志上。

文章的通讯作者为中科院上海药物研究所化学蛋白质组学研究中心，芝加哥大学赵英明研究员，以及密西根大学David B. Lombard。

蛋白翻译后修饰对蛋白质的结构和功能起着关键作用，是细胞精细调节生理活动的关键之一。因而，蛋白翻译后修饰通路研究是目前新药研发的重要热点之一。

在这篇文章中，研究人员首次在哺乳动物细胞中对去乙酰化调控酶Sirt5调控的琥珀酰底物进行了系统的蛋白质组学研究，在779个蛋白上鉴定出2500多个琥珀酰位点。

此项研究通过综合运用生物质谱、生物化学和生物信息学方法，证明琥珀酰化广泛存在于线粒体能量代谢调控酶中，参与调控包括三羧酸循环、氨基酸代谢以及脂肪酸代谢在内的多个代谢信号通路。同时也发现，琥珀酰化存在于细胞浆和细胞核蛋白中，并揭示了琥珀酰化能抑制丙酮酸脱氢酶和琥珀酸脱氢酶复合物活性。此项研究揭示了蛋白琥珀酰修饰具有广泛调节细胞代谢的作用，同时也提示此修饰可能影响其它重要细胞生物学功能。

这是化学蛋白质组学研究中心继首次发现赖氨酸去琥珀酰和去丙二酰两种新翻译后修饰通路，并首次揭示去乙酰化酶Sirt5实为赖氨酸去琥珀酰和丙二酰化的调控酶之后的又一重要研究突破。首次系统性揭示了受赖氨酸去乙酰化酶（HDACs）Sirt5调控的琥珀酰化底物蛋白，发现了琥珀酰化修饰对能量代谢中的关键酶的调控作用，进一步明确了Sirt5的去琥珀酰化作用的生物学意义，并为Sirt5的生物学和新药研究提供了重要资源。

赵英明研究组此前还曾发现了细胞中赖氨酸丙二酰化的新蛋白修饰及其调控酶。这是上海药物所化学蛋白质组学研究中心成立以来，参与发现的第二个全新细胞通路。

研究人员通过综合运用生物质谱和生物信息学方法，发现了一种新的蛋白翻译后修饰—赖氨酸丙二酰化。然后，进一步通过运用有机合成、色谱和质谱分析、生物化学等方法，证实了细胞内蛋白质的赖氨酸丙二酸酰化修饰。同时鉴定出多个赖氨酸修饰的蛋白底物，并证明该修饰在生命进化中保守。

原文摘要：

SIRT5-Mediated Lysine Desuccinylation Impacts Diverse Metabolic Pathways

Protein function is regulated by diverse posttranslational modifications. The mitochondrial sirtuin SIRT5 removes malonyl and succinyl moieties from target lysines. The spectrum of protein substrates subject to these modifications is unknown. We report systematic profiling of the mammalian succinylome, identifying 2,565 succinylation sites on 779 proteins. Most of these do not overlap with acetylation sites, suggesting differential regulation of succinylation and acetylation. Our analysis reveals potential impacts of lysine succinylation on enzymes involved in mitochondrial metabolism; e.g., amino acid degradation, the tricarboxylic acid cycle (TCA) cycle, and fatty acid metabolism. Lysine succinylation is also present on cytosolic and nuclear proteins; indeed, we show that a substantial fraction of SIRT5 is extramitochondrial. SIRT5 represses biochemical activity of, and cellular respiration through, two protein complexes identified in our analysis, pyruvate dehydrogenase complex and succinate dehydrogenase. Our data reveal widespread roles for lysine succinylation in regulating metabolism and potentially other cellular functions.

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