——中国医师协会急诊医师分会副会长 上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊部主任 陆一鸣

编者按：

据世界卫生组织（WHO）统计数据显示：感染是造成人类死亡最重要的因素，约占全球每年总体死亡率的25.5%（约1,500 万人）。其中呼吸道感染是导致患者死亡最主要的感染性疾病，每年约造成430万人死亡 。由于感染性疾病的患者临床症状和体征缺乏特异性，依靠血常规、胸部影像或者是微生物学检查无法客观的反映感染的真实情况，可能漏诊疑似病例，不便危重患者随访，无法快速鉴别致病菌。因此，如何早期诊断感染，鉴别病原体类型，评估感染程度并有效指导抗菌药物的使用成为感染临床诊疗所面临的重要挑战。

近日，由中国医师协会急诊医师分会主办、罗氏诊断产品（上海）有限公司协办的“感染诊断新技术临床应用中国行”启动会汇集了全国急诊科权威专家，对感染诊断的医疗现状、感染诊断新技术的应用和发展，尤其对目前受到急诊临床广泛关注的生物标志物降钙素原（Procalcitonin, PCT）在细菌感染的早期诊断、鉴别诊断、预后评估、治疗监测，以及指导抗生素的合理使用等方面进行了详尽解读与深入探讨。“感染诊断新技术临床应用中国行”将覆盖全国12个省市，旨在通过与全国各地区临床医生的学术研讨和互动交流，推进感染诊断技术在急诊感染领域的应用和发展，造福患者。

降钙素原（PCT）：急诊感染诊断的“理想”生物标志物
　　
作为常见的感染类型，急诊感染除了包括普通感染，还包括急、危、重症感染、特殊人群感染、慢性疾病急性加重感染等，其发病情况往往更加危急，甚至向不可逆发展。在急诊感染中，全身炎症反应综合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的发病率极高，且呈逐年上升的发展趋势，逐渐成为威胁国人生命健康的重大疾病之一。

以往，对急诊感染常用的检测方法包括：血常规、胸部影像以及微生物学检查，但血常规检测不能客观的反映严重感染者的真实情况；胸片可能出现漏诊；胸部CT的敏感性和特异性虽然优于胸片，但不适用于危重患者，且不便随访；微生物学检查虽被视为“金标准”，但其耗时长，而且很多到达急诊室的患者都已接受了抗感染治疗，影响病原体的检出率 。

因此，急诊科迫切需要 “理想”的生物标志物能在感染早期发生显著变化，不受非感染因素影响，以实现在紧急情况下的早诊早治；可鉴别诊断病原体类型；在复杂而连续变化的过程中，帮助评估感染的严重程度和预后；准确有效地指导抗菌药的使用，从而提高治疗成功率，降低死亡率，更有效的利用医疗资源。

根据这些要求，降钙素原（PCT）的临床应用越来越受到关注。作为血清降钙素（CT）的前肽物质，PCT是由116个氨基酸组成的糖蛋白质。在正常生理情况下，由甲状腺C细胞分泌产生。健康人血液中的PCT浓度非常低，小于0.05ng/ml。在炎症刺激特别是细菌感染/脓毒血症状态下，机体各个组织、多种细胞类型均可产生PCT并释放进入血液循环系统。因此通过测量人体血清中PCT的含量，可以鉴别细菌感染3。

PCT在感染开始后的最初3小时即可测得，6-12小时后可达到最高峰值，与传统的生物标志物相比，PCT的半衰期接近24 小时，且几乎不受肾功能状态、激素治疗的影响。独特的生物学特点，使PCT对机体感染的反映具有快速准确的特征。经过近20年的研究和实践，PCT作为一种理想的生物标志物，已经被推荐用于细菌感染性脓毒症的诊断、分层、治疗监测和预后评估。4

帮助SIRS/脓毒症的早期诊断 评估疾病的严重程度及预后

由于脓毒症是由感染或高度可疑的感染灶引起的SIRS，其病原体包括细菌、真菌等，常用的诊断方法特异性、检出率、灵敏性较低，临床上如果未能及时把脓毒症从SIRS中鉴别出来，随着时间的推移，SIRS会逐步发展成脓毒症、重度脓毒症、脓毒症休克。每推迟一小时，患者的死亡风险会上升7.6%，死亡率也将从7%逐步攀升到46%5，远高于肺癌和急性心梗，成为目前死亡率最高的疾病。因此，只有早期诊断才能使挽救脓毒症患者生命成为可能。

2012年9月发表的《降钙素原PCT急诊临床应用的专家共识》（以下简称为“共识”）指出：脓毒症患者的PCT水平明显高于非脓毒症患者。且PCT升高对细菌感染导致的脓毒症特异性很高，可作为诊断脓毒症和鉴别严重细菌感染的生物标志物。同时，与单纯的临床检测标准相比，PCT检测可显著提高SIRS/脓毒症诊断的敏感性（97%）和特异性（78%）。把PCT加入诊断标准后，诊断准确率从0.77提高到0.94。

《共识》指出：PCT在SIRS、脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克患者的质量浓度依次增高，与病情的严重度呈正相关（见上图）。目前PCT诊断脓毒症的界值水平为>0.5ng/ml。PCT<0.05ng/ml的患者患高风险细菌性感染的可能性非常小。PCT浓度从0.5ng/ml上升超过2ng/ml时，严重细菌感染或脓毒症的发生率增高。如果PCT值大于 2ng/ml甚至大于10ng/ml时，脓毒症、严重脓毒症或者脓毒症休克的可能性非常大（超过90%）。高水平PCT表明全身炎症反应非常严重，死亡风险很高，应立即开始抗生素及针对性治疗。

由于PCT与脓毒症的病情严重程度相关，动态监测PCT水平的变化趋势可以判断病情进展情况。PCT持续升高，表示感染加重或治疗失败，PCT降低可以视为感染好转和治疗成功。大量数据表明，治疗后患者PCT水平快速下降至小于1ng/ml时，表示预后良好；而PCT初始水平高，且在治疗过程中持续升高、无变化或下降缓慢不能至1ng/ml以下，则表明预后较差，需要调整治疗计划。且PCT的峰值与重症患者的死亡率呈正相关，PCT的变化趋势对于预后的判断十分重要，因此，在诊治过程中可以通过PCT监测患者病程，及时发现高死亡分线的重症患者人群，从而达到降低死亡率的最终目的6。

此外，采用PCT监测疾病治疗的疗效，指导抗生素的应用，可以减少临床非必需抗生素的使用和抗生素的使用时间，降低耐药率和不良反应发生率，从而减少脓毒症患者的住院时间。当PCT<0.1ng/ml，不建议使用抗生素。若PCT >0.5ng/ml，则提示存在严重的细菌感染或脓毒症，排除其他导致PCT增高的原因，则需要开始抗生素治疗。一个抗生素治疗方案持续1周左右就应该考虑其有效性，延长疗程应慎重权衡。如果PCT水平较初始值下降90%以上，建议停止抗生素治疗。

指导呼吸道感染者的临床抗生素使用

抗生素滥用已经成为全球共同问题。据统计，呼吸道感染治疗的70%处方为抗生素，而大部分实际为病毒感染。7近十余年来，由于多重耐药菌的出现，造成临床治疗困难，导致死亡率增加。如何根据每个患者的实际情况制定合理的个体化抗生素方案、控制耐药菌的出现，是全球医生的共同目标。

作为一个敏感性较高的生物学指标，PCT能及时反映抗生素是否有效，指导抗生素治疗，减少抗生素的使用，降低患者的治疗成本，避免细菌耐药性的产生。一项针对我国5所大学附属医院的7个（5个内科，2个外科）重症监护室（ICU）和1所综合医院的内外科重症监护室、共计630名疑似细菌感染的患者的多中心随机对照研究8，将311名患者分配到PCT组，319名患者分配到对照组。研究结果表明：对于疑似感染的患者，无论是在转入ICU时、还是在住院期，PCT指导的抗生素治疗显著降低了抗生素用量并且在疗效上非劣于标准疗法；在研究开始的第28天后，PCT组中的患者不使用抗生素的平均天数的绝对差值为2.7天，比使用抗生素组减少了23%。

今年2月20日《美国医学会杂志》（JAMA）发表的纳入14项（2004-2011）随机对照临床研究9，对4,211位患者的荟萃分析结果证实：PCT指导抗生素使用可以减少抗生素暴露（有效性），且不增加30天全因死亡率和治疗失败率（安全性）。

 
通过不同的研究，《共识》对呼吸道感染者PCT水平指导临床抗生素的使用给出了处置建议（见上图）。同时，《共识》也指出：通过每日监测PCT作为使用抗生素的指征可使抗生素治疗的疗程缩短，从而减少了不必要的抗生素使用，使耐药率和不良反应发生率降低。不过，PCT水平必须结合临床情况进行判读。应避免脱离患者具体病情来判读PCT结果，并应考虑可能存在假阳性或假阴性。

PCT检测的出现是感染诊断领域的一次创新性飞跃，它可以及时有效地找出致病原，为感染治疗争取宝贵的时间，还为医学界的抗生素使用提供了可参照的科学标准，对防止抗生素滥用具有重要意义。经过从2004年到2013年PCT临床感染诊断与管理应用3阶段研究， 其应用价值得到我国和美国、欧洲、日本的相关指南推荐，在临床上推广成为一线应用。

链接：
罗氏诊断Elecsys® BRAHMS PCT仅需30μL样本量，就可在18分钟内，实现0.02-100ng/ml的检测范围。同时，Elecsys® BRAHMS PCT拥有优秀的批内和批间精密度，可适用于所有罗氏诊断免疫分析平台，实现高度一致性的诊断结果。随着医疗技术的发展进步，PCT检测将会在未来的应用中更加成熟，在感染诊疗的长足发展中占有举足轻重的地位。

参考文献

1 Anthony S. Fauci, M.D., et al. N Engl J Med 2012; 366:454-461

2 叶枫, 吴璐璐. CROTC通讯. 2012年第四期第5页

3 Müller B. et al., JCEM 2001

4 《降钙素原(PCT)急诊临床应用的专家共识》，中华急诊医学杂志2012年9月第21卷第9期Chin J Emerg Med，September 2012，Vol 21， No  9

5 Rangel-Frausto et al. (JAMA 1995)

6 Harbarth S., Holeckova K., Froidevaux C., et al. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164:396-402.

7 Evans AT, et al. Lancet 2002, 359:1648-1654.

8 Bouadma L, et al. Lancet 2010 Feb 6;375(9713):463-74

9 Schuetz P, et al. JAMA, February 20, 2013—Vol 309, No. 7