近期，哈尔滨工业大学和哈尔滨医科大学的研究人员利用生物信息学方法，整合高通量的表观基因组数据，发现了在小鼠发育过程中CpG岛上各种表观遗传修饰的协同变化，并揭示了其对发育基因的共调控。相关成果公布在Nature出版集团旗下期刊Scientific Reports杂志上。

CpG岛是指基因组内富含CpG二核苷酸的区域，是哺乳动物基因组中表观遗传修饰行使功能的重要区域。一般认为基因启动子内CpG岛的高甲基化能够抑制下游基因的表达，最近的研究也从不同角度揭示了CpG岛上所特有的组蛋白修饰模式。研究表明表观遗传修饰表观遗传修饰之间包括组蛋白修饰、DNA甲基化之间也是相互影响的，特别是在发育过程中DNA甲基化经历了较大的动态变化，胚胎干细胞中各种组蛋白修饰的组合也为染色质的动态重组提供了基础。对发育过程中基因组范围CpG岛上各种表观遗传修饰（包括DNA甲基化和组蛋白修饰）之间的协同变化及其对基因的协同调控的研究，将有利于揭示发育过程中表观遗传修饰介导发育相关基因动态的分子机制。

在这篇文章中，哈尔滨工业大学的博士生刘洪波等人利用生物信息学方法，整合小鼠发育过程中的高通量的表观遗传修饰图谱（包括DNA甲基化和三种组蛋白修饰H3K4me2、H3K4me3和H3K27me3），基于信息熵的理论定量了这些修饰在小鼠三个发育阶段（胚胎干细胞、神经前体细胞以及脑）间的修饰差异，结果显示发育过程中四种表观遗传修饰均经历了较大的动态变化；基于定量的表观遗传修饰差异，研究人员发现了DNA甲基化动态与H3K27me3动态之间显著的相关性。进一步研究发现了差异甲基化CpG岛和差异H3K27me3修饰CpG岛的显著重叠，且在重叠的差异修饰岛上DNA甲基化和H3K27me3的呈现互斥性，即高甲基化岛呈现较低的H3K27me3，而低甲基化岛则呈现较高的H3K27me3。这些结果表明了在CpG岛上DNA甲基化和H3K27me3的互补动态性，暗示着两种抑制性的表观遗传标记在小鼠发育过程中动态交替地行使保持基因组稳定性的使命。

研究人员还发现在一些重要的发育相关的基因附近，CpG岛在发育过程中经历了较大的表观遗传修饰动态变化，这些基因包括核心的转录因子如Oct4、Sox2和Klf4，以及一些已经被证实在发育过程中经历表观遗传动态变化的印记基因等；进一步的研究发现差异表观遗传修饰与基因的差异表达之间具有显著的相关性；且与仅发生差异表达的基因相比，同时也发生差异表观遗传修饰的基因显著地富集在神经系统发育与分化相关的功能中。这从某种程度上表明发育过程中表观遗传修饰动态在调节干细胞多能性和细胞分化方向中的潜在作用。

此外，研究人员发现，在先前的研究中被忽略的基因间区（基因2kb范围外）的CpG岛在发育过程中也经历了较大的表观遗传修饰动态，且这些CpG岛多落于基因表达序列标签的2kb范围内，这与近期发现的基因间区CpG岛富集转录因子Sp1结合位点的研究相互印证。

该文章的通讯作者是哈尔滨工业大学生命科学与技术学院吴琼教授和哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院张岩教授。吴琼教授于1996-2006年间先后在日本新泻大学、东京农业大学留学深造，从事基因组的印记机制和孤雌生殖动物的开发相关方面的研究。2007年回国后在哈尔滨工业大学从事干细胞与发育生物学领域的研究工作，成果先后发表在 《Nature》、《Nature Biotechnology》、《FEBS letters》、《Nucleic Acids Research》、《Reproduction》、《Plos one》等杂志上。该论文的共同通讯作者张岩教授所带领的计算表观遗传学课题组在表观遗传学数据库、应用软件开发及利用生物信息学方法研究表观遗传学调控机制方面取得了丰硕的成果。两个研究组合作旨在共同解析发育过程中的表观遗传动态调控的分子机制。

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吴琼教授 发育生物学课题组

张岩教授 计算表观遗传学课题组

论文连接: http://www.nature.com/srep/2013/130903/srep02576/full/srep02576.html

原文摘要：

Quantitative epigenetic co-variation in CpG islands and co-regulation of developmental genes.

The genome-wide variation of multiple epigenetic modifications in CpG islands (CGIs) and the interactions between them are of great interest. Here, we optimized an entropy-based strategy to quantify variation of epigenetic modifications and explored their interaction across mouse embryonic stem cells, neural precursor cells and brain. Our results showed that four epigenetic modifications (DNA methylation, H3K4me2, H3K4me3 and H3K27me3) of CGIs in the mouse genome undergo combinatorial variation during neuron differentiation. DNA methylation variation was positively correlated with H3K27me3 variation, and negatively correlated with H3K4me2/3 variation. We identified 5,194 CGIs differentially modified by epigenetic modifications (DEM-CGIs). Among them, the differentially DNA methylated CGIs overlapped significantly with the CGIs differentially modified by H3K27me3. Moreover, DEM-CGIs may contribute to co-regulation of related developmental genes including core transcription factors. Our entropy-based strategy provides an effective way of investigating dynamic cross-talk among epigenetic modifications in various biological processes at the macro scale.

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