生物通报道：2014年11月14日，香港中文大学、香港浸会大学、西奈山伊坎医学院、中科院广州生物医药与健康研究院、重庆医科大和南方科技大学等处的研究人员在国际著名期刊《The Journal of Biological Chemistry》发表了一项最新研究成果，题为“Heat shock 70kDa protein 5 (Hspa5) is essential for pronephros formation by mediating retinoic acid signaling”，这项研究表明，Hspa5——未折叠蛋白反应的一个关键调节因子，在前肾形成过程中起了十分重要的作用，部分是通过早期胚胎发育过程中的RA信号介导的。

肾脏是一个重要的器官，通过过滤、排泄废物和保持体内水盐平衡，保持内环境的稳态。在脊椎动物中，肾脏系统是从三种连续的发育形式发育而来，分别是前肾、中肾和后肾，起源于胚胎发育过程中的躯体和内脏中间中胚层。虽然这三种形式的解剖结构之间存在显著的差异，肾单位（nephron）是基本的结构和功能单位。肾单位包括三个组成部分：肾小球、肾小管和导管。从前肾到后肾，连续的形式在肾单位的数量和组织上都变得更为复杂。在高等脊椎动物中，后肾起成熟肾脏的作用，而在两栖类动物如非洲爪蟾蜍中，中肾起成熟肾脏的作用，前肾则在胚胎期发挥作用。而在脊椎动物类当中，发育终点有所不同，在斑马鱼、青蛙、小鼠、大鼠和人类中，参与肾脏发育的分子机制在进化上是保守的。

肾脏发育是一个复杂的多步骤过程。它从神经轴胚阶段的中间中胚层开始。许多信号通路，包括BMP、Wnt、FGF、Notch和维甲酸（RA）信号，都参与前肾的发育。这些协调的信号级联可引发一系列转录因子的表达，包括Lhx1、Wt1和Pax8，它们共同协调诱导前肾原基。

RA信号在前肾发育过程中扮演着不同的角色。在早期的非洲爪蟾蜍原肠胚中，用全反式维甲酸（atRA）和激活素处理，可诱导外胚层细胞转化为前肾组织。抑制RA信号，可损害前肾的形成。

热休克70kDa蛋白5（Hspa5）也被称为结合免疫球蛋白（Bip）或葡萄糖调节蛋白78（Grp78），属于热休克蛋白家族，它参与蛋白质折叠、钙稳态并作为内质网（ER）应激反应的一个重要调节因子。它也通过作为驻留在质膜上的一个受体或共受体，参与信号转导。然而，它在胚胎发育过程中的功能仍然是难以捉摸的。

在这项研究中，研究人员使用吗啉代反义寡核苷酸（MO）来敲除非洲爪蟾蜍胚胎的Hspa5活性。在Hspa5吗啡琳突变体中，前肾的形成，受到前肾标记基因lhx1、pax2和atp1b1减少的强烈抑制。在体外，前肾组织是通过用全反式维甲酸（atRA）和激活素处理动物帽而诱导的。

然而，在动物帽中删除Hspa5，可阻断前肾的诱导以及减少RA应答基因的表达，这表明敲除Hspa5可使RA信号减弱。在动物帽中敲除Hspa5，可导致lhx1（由RA信号直接调控的一个转录因子，对于前肾特化必不可少）的表达下降。Hspa5MO和lhx1 mRNA共注射，可部分救援Hspa5MO诱导的表型。

这些结果表明，RA-lhx1信号级联涉及到Hspa5MO诱导的前肾畸形。这项研究表明，Hspa5——未折叠蛋白反应的一个关键调节因子，在前肾形成过程中起了十分重要的作用，部分是通过早期胚胎发育过程中的RA信号介导的。

（生物通：王英）

延伸阅读：《自然通讯》：肾母细胞瘤的重要发现

生物通推荐原文摘要：
Heat shock 70kDa protein 5 (Hspa5) is essential for pronephros formation by mediating retinoic acid signaling
Abstract：The heat shock 70kDa protein 5 (Hspa5) also known as binding immunoglobulin protein (Bip) or glucose regulated protein 78 (Grp78), belongs to the heat shock protein 70kDa family. As a multifunctional protein, it participates in protein folding, calcium homeostasis and serves as an essential regulator of the endoplasmic reticulum (ER) stress response. It has also been implicated in signal transduction by acting as a receptor or co-receptor residing at the plasma membrane. Its function during embryonic development, however, remains largely elusive. In this study, we used morpholino antisense oligonucleotides (MO) to knockdown Hspa5 activity in Xenopus embryos. In Hspa5 morphants, pronephros formation was strongly inhibited with the reduction of pronephric marker genes lhx1, pax2 and atp1b1. Pronephros tissue is induced in vitro by treating animal caps with all-trans retinoic acid (atRA) and activin. Depletion of Hspa5 in animal caps, however, blocked the induction of pronephros as well as reduced the expression of RA-responsive genes, suggesting that knockdown of Hspa5 attenuated RA signaling. Knockdown of Hspa5 in animal caps resulted in decreased expression of lhx1, a transcription factor directly regulated by RA signaling and essential for pronephros specification. Co-injection of Hspa5MO with lhx1 mRNA partially rescues the phenotype induced by Hspa5MO. These results suggest that the RA-lhx1 signaling cascade is involved in Hspa5MO induced pronephros malformation. This study shows that Hspa5, a key regulator of the unfolded protein response, plays an essential role in pronephros formation, which is mediated in part through RA signaling during early embryonic development.

打赏

下载安捷伦电子书《通过细胞代谢揭示新的药物靶点》探索如何通过代谢分析促进您的药物发现研究

10x Genomics新品Visium HD 开启单细胞分辨率的全转录组空间分析！

欢迎下载Twist《不断变化的CRISPR筛选格局》电子书

单细胞测序入门大讲堂 - 深入了解从第一个单细胞实验设计到数据质控与可视化解析

下载《细胞内蛋白质互作分析方法电子书》