生物通报道  来自东北大学的研究人员证实，在肺部感染和脑膜炎过程中新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）的两个铜离子转运蛋白Ctr1和Ctr4差异性地影响了这一真菌的存活。这一研究发现发表在11月24日的《自然通讯》（Nature communications）杂志上。

东北大学的丁辰（Chen Ding）教授和王占友（Zhan-You Wang）教授是这篇论文的共同通讯作者。丁辰教授主要从事铜离子离子代谢参与免疫抵抗人类病原酵母菌感染的研究。王占友教授的主要研究方向是金属离子代谢紊乱参与致病蛋白错误折叠和病理性沉积的研究。

新型隐球菌是一种深部真菌，其分布广泛，在组织中呈圆形或卵圆形，外被有较厚的夹膜。主要存在于土壤、鸽粪以及水果和牛奶之中，也可从正常人体中分离出来。对中枢神经系统具有特殊的较大亲和力。这一真菌多先从呼吸道侵入人体形成肺部病灶，再经血行扩散至脑乃至全身，也可经消化道、皮肤侵入，或经头部血管直接侵入脑部，可引起致命性的脑膜炎。

铜元素的代谢调控十分重要（延伸阅读：肿瘤研究大牛PNAS解析与癌症生长有关的微量元素 ）。首先铜是必需的微量元素之一，在正常细胞活动中担负着许多必不可少的功能，作为多种氧化酶的辅助因子参与重要的生物反应，这些酶包括细胞色素C氧化酶、CupZn超氧化物歧化酶、漆酶、赖氨酰氧化酶和多巴胺B羟化酶等。但是在过量的情况下，无论是一价铜离子还是二价铜离子对生物体都是具有高度毒性的。因为它们能作为电子转移的中介催化形成活泼的氢氧根离子。而氢氧根离子被认为通过对细胞膜脂质的过氧化反应、蛋白质的氧化和对DNA和RNA分子的解链反应，对细胞产生破坏。

因此，在长期进化过程中，生物体获得了一套完整的铜代谢调控机制，包括从营养物质中摄取所需铜的能力，通过生物膜上的铜转运蛋白运输所需铜离子，并精确地调控细胞内铜的累积防止毒性产生。铜离子稳态对于新型隐球菌的毒力至关重要。而在引发感染的肺脏中铜离子呈高水平，在大脑中铜离子则呈低水平。

在这篇文章中，研究人员证实在肺部感染和脑膜炎发病过程中，隐球菌的两个铜离子转运蛋白Ctr1和Ctr4差异性地影响了真菌的存活。研究人员发现在肺脏中的高铜离子水平条件下Ctr1蛋白会快速降解，且它的丧失对于真菌在小鼠体内的毒力不产生任何影响。相比之下，删除CTR4则可导致超毒力（hypervirulent）表型。在肺脏中过量表达Ctr1或Ctr4均可显著减少真菌负荷。但在脑膜炎发病过程中，这些铜离子转运蛋白则被诱导表达，其对于隐球菌的毒力至关重要。

由此，新研究揭示出了真菌细胞通过在铜解毒和铜获取之间切换，来应对宿主体内不同铜胁迫的一种新机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Reciprocal functions of Cryptococcus neoformans copper homeostasis machinery during pulmonary infection and meningoencephalitis

Copper homeostasis is important for virulence of the fungus Cryptococcus neoformans, which can cause lethal meningoencephalitis in humans. Cryptococcus cells encounter high copper levels in the lung, where infection is initiated, and low copper levels in the brain. Here we demonstrate that two Cryptococcus copper transporters, Ctr1 and Ctr4, differentially influence fungal survival during pulmonary infection and the onset of meningoencephalitis. Protein Ctr1 is rapidly degraded under the high-copper conditions found in infected lungs, and its loss has no effect in fungal virulence in mice. By contrast, deleting CTR4 results in a hypervirulent phenotype. Overexpressing either Ctr1 or Ctr4 leads to profound reductions in fungal burden in the lung. However, during the onset of meningoencephalitis, expression of the copper transporters is induced and is critical for Cryptococcus virulence. Our work demonstrates that the fungal cells switch between copper detoxification and acquisition to address different copper stresses in the host.

作者简介：

丁辰博士

中组部“青年****”入选者（第五批），现任东北大学“青年特聘教授”，硕士研究生导师。

科研方向
主要从事铜离子离子代谢参与免疫抵抗人类病原酵母菌感染的研究。应用引起肺炎和脑膜炎酵母菌“隐球菌”与小鼠感染模型，探讨金属铜离子在肺部与脑部感染时的免疫抗菌机制，试图通过铜离子代谢稳态变化阐释真菌感染规律。同时，利用改变宿主铜离子代谢途径，起到增强和改善哺乳动物天然免疫，为抗真菌感染药物的研发提供新思路。

王占友博士

现任东北大学生命科学与健康学院常务副院长、神经科学研究所所长、教授 (二级)、博士生导师。

科研方向
主要从事金属离子代谢紊乱参与致病蛋白错误折叠和病理性沉积的研究。应用转基因小鼠和细胞模型，探讨金属离子转运体调节体内金属离子蓄积、淀粉样蛋白产生和错误折叠的分子机制，试图解决长期以来困扰神经退行性疾病和糖尿病等研究领域“为何病变组织细胞内存在大量金属离子病理性沉积”的源头问题。同时，对一系列调节金属离子代谢平衡的螯合剂类药物进行筛选，为“改善体内金属离子代谢平衡类靶向药物”的研发提供新思路。

主持国家重点基础研究发展计划 (973计划) 课题、国家自然科学基金等科研项目。在SCI收录期刊发表学术论文52篇。以第一完成人身份获得辽宁省科技进步奖一等奖1项、华夏医学科技奖一等奖1项、教育部自然科学奖二等奖1项等科研奖励。

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