清华大学Cell Res解析重要泛素化相关蛋白家族

【字体: 时间:2014年04月15日 来源:生物通

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  来自清华大学和中科院动物研究所的研究人员,在TRIM泛素连接酶家族蛋白质结构生物学研究中取得重要进展,相关研究发现发表在4月11日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。

  

生物通报道  来自清华大学和中科院动物研究所的研究人员,在TRIM泛素连接酶家族蛋白质结构生物学研究中取得重要进展,相关研究发现发表在4月11日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。

清华大学生科院杨茂君(Maojun Yang)研究员、中国医学科学院基础医学研究所王琳芳(
Linfang Wang)院士和中国科学院动物研究所的李卫(Wei Li)研究员是这篇文章的共同通讯作者。

TRIM家族是一个结构保守、进化快速的蛋白家族,它在包括细胞增殖、分化、发育、凋亡、癌症发生以及先天免疫等广泛的生物过程中发挥重要的作用(延伸阅读:武大舒红兵院士JBC发表新成果 )。TRIM家族家族的一个显著特点是具有3个保守的结构域,这3个结构域从N端到C端依次为锌指(RING finger)结构域、B-box结构域和螺旋-螺旋iled-coil domain ,CCD)结构域。TRIM蛋白通常具有4-5个结构域,其C端是相对不保守的结构域,可以依据这个结构域的差异TRIM家族蛋白质被分为11个亚家族。

锌指结构域由半胱氨酸和组蛋白有规律地排列而成,能结合2个锌原子。在功能上,锌指结构域介导蛋白自身或不同底物的泛素转移,所以它是许多E3泛素连接酶的特征性标志。B-box也是一种锌离子结合结构域,根据半胱氨酸和组氨酸残基的数量和间隔差异,可分为B1和B2结构域两种类型,一些TRIM成员只有B2结构域。

不同于一些泛素连接酶形成多亚基复合物,并在其他亚基的帮助下催化泛素化作用,TRIM蛋白可以作为单组件泛素连接酶发挥活性。目前对于这一潜在机制尚不清楚。有研究表明TRIM家族的CCD结构域有可能介导了TRIM家族蛋白形成同源寡聚体或异源寡聚体。为了确定高度保守的CCDs对于TRIM催化的泛素化作用的贡献,研究人员确定了分辨率为2.15 Å的人类TRIM69螺旋-螺旋结构域的晶体结构。

结构分析结果表明,TRIM69 CCD形成了一个反向平行的二聚体,彻底推翻了之前所有关于TRIM家族作用机制论文中TRIM蛋白形成正向平行的模型。此外,研究人员发现两单体之间的二聚化界面主要是疏水性的。在这一界面中稳定二聚体结构的关键氨基酸在所有TRIM蛋白之间高度保守。

此外,作者还提出了TRIM家族蛋白形成同源或异源二聚体的模型,证实是两端的RING结构域协同发挥作用。以往的研究显示锌指结构需要形成二聚体才能发挥功能,在该研究中发现只保留一端的锌指结构域的异源二聚体蛋白也具有活性,这对锌指结构域以及TRIM家族蛋白都是一个重要的新发现。

新研究还确定了TRIM的一个保守酸性模体有可能在酶活性调控中起重要作用。TRIM蛋白中三个结构域极其保守的组合、模式和顺序表明,这里描述的这种模式有可能适用于其他的TRIM成员。

这些发现对于今后研究TRIM家族蛋白的生物学功能具有重要的指导意义。研究人员表示在未来的研究中检测这一E3连接酶家族其他的成员是否共享类似的机制,探究使得TRIM蛋白能够执行各种功能的一些差异将是非常有趣的课题。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Structural insights into the TRIM family of ubiquitin E3 ligases

TRIM proteins play important roles in a wide range of biological processes, including cell proliferation, differentiation, development, apoptosis, oncogenesis and innate immunity1,2. The N-terminal regions of all TRIM proteins contain a RING finger domain followed by one or two B-box domains and a coiled-coil domain (CCD). The RING-finger domain comprises conserved cysteine and histidine residues that bind two zinc atoms in a 'cross-brace' arrangement, and is essential for recruiting the ubiquitin-charged ubiquitin-conjugating enzymes (E2~Ub). The B-box domains, differing in both the number and spacing of the conserved cysteine and histidine residues3, are typically composed of B1 and B2 domains, but some TRIM members only contain a B2 domain. CCD following the B-box domains has been proposed to mediate protein-protein interactions, particularly homomeric and heteromeric interactions by forming intertwining helices among TRIM family and other proteins4,5.

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