2014年4月10日，清华大学医学院程功研究组在国际著名病原学期刊《PLoS Pathogens》(公共科学图书馆•病原体) 上发表题为《Complement-related proteins control Flavivirus infection of Aedes aegypti by inducing antimicrobial peptides》的学术论文 (Xiao et al., 2014, PLoS Pathogens, 10: e1004027)。该研究以埃及伊蚊及多种病毒为研究模型，在世界上首次发现并阐明了昆虫补体系统抗病毒感染的工作机制。清华大学医学院程功研究员为本文的通讯作者，医学院博士后肖小平为文章的第一作者。

    蚊子可以作为多类病毒的天然宿主及传播媒介，但与此同时，病毒感染对蚊子的生理功能及寿命没有显著影响。因此人们推测在蚊子中应存在一个复杂而完善的抗病毒免疫体系，能有效限制病毒的感染及避免病毒对宿主生理功能的破坏。目前人们对昆虫抗病毒机制了解甚少，根据生物体免疫系统“复杂性”和“多样性”的特点，我们认为在昆虫体内应该存多种免疫系统用于抵御病毒的感染。

   在该部分中，程功课题组利用比较基因组学、反向遗传学及生物化学实验方法在埃及伊蚊中鉴定出一套基于补体因子的新型抗病毒免疫系统。该系统可识别并有效抑制登革热病毒 (Dengue virus) 及黄热病病毒 (Yellow Fever virus) 在埃及伊蚊体内的感染增殖，首次在昆虫中证明昆虫补体免疫系统具有显著的抗病毒功能。

   在该项研究中，程功研究组首先在埃及伊蚊中鉴定出一种人类补体因子C3的同源蛋白——巨球蛋白相关补体因子 (AaMCR) 具有明显的抗病毒功能；随后，研究团队对该补体系统进行了深入研究，鉴定出埃及伊蚊补体系统利用一种昆虫特有的清道夫受体 (AaSR-C) 作为模式识别受体识别病毒并诱导抗病毒短肽 (AMPs) 的表达，具体抗病毒机制描述如下：(1) 在埃及伊蚊血淋巴细胞 (昆虫主要的免疫细胞) 表面的AaSR-C蛋白作为模式识别受体识别病毒颗粒；(2) AaSR-C结合补体因子AaMCR，从而形成一个“补体蛋白－病毒”复合体；(3)“补体蛋白－病毒”复合体激活下游信号通路产生大量的抗病毒短肽；(4) 抗病毒短肽杀灭病毒 (示意图如下)。

 
    目前世界上有数百种烈性病毒由蚊子携带并传播给人类或其他动物，严重危害人类健康，并给世界各国造成重大公共卫生负担。深入研究病毒在蚊虫媒介中的感染机制及免疫保护机制将有助于我们发现新的策略抵御蚊媒病毒在自然界的感染扩散。该项研究极大促进了人们对媒介昆虫抗病毒免疫系统的认知，帮助人们深入了解蚊媒病毒在媒介昆虫体内感染及增殖的分子机制，为未来抗蚊媒病毒疫苗及药物的研发提供了潜在的干预靶点。

    清华大学医学院程功实验室主要的研究方向是蚊媒传染病的致病机制及疫苗研发。该研究获得卫生部“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治国家科技重大专项”、国家自然科学基金及科技部973计划的资助。

原文摘要：

Complement-Related Proteins Control the Flavivirus Infection of Aedes aegypti by Inducing Antimicrobial Peptides

The complement system functions during the early phase of infection and directly mediates pathogen elimination. The recent identification of complement-like factors in arthropods indicates that this system shares common ancestry in vertebrates and invertebrates as an immune defense mechanism. Thioester (TE)-containing proteins (TEPs), which show high similarity to mammalian complement C3, are thought to play a key role in innate immunity in arthropods. Herein, we report that a viral recognition cascade composed of two complement-related proteins limits the flaviviral infection of Aedes aegypti. An A. aegypti macroglobulin complement-related factor (AaMCR), belonging to the insect TEP family, is a crucial effector in opposing the flaviviral infection of A. aegypti. However, AaMCR does not directly interact with DENV, and its antiviral effect requires an A. aegypti homologue of scavenger receptor-C (AaSR-C), which interacts with DENV and AaMCR simultaneously in vitro and in vivo. Furthermore, recognition of DENV by the AaSR-C/AaMCR axis regulates the expression of antimicrobial peptides (AMPs), which exerts potent anti-DENV activity. Our results both demonstrate the existence of a viral recognition pathway that controls the flaviviral infection by inducing AMPs and offer insights into a previously unappreciated antiviral function of the complement-like system in arthropods.

作者简介：

程功

Me & Science:
虫媒病毒性传染病是传染病的一个重要分支。它是由节肢动物（Arthropod）作为传播媒介传播给人类及其它脊椎动物的一类病毒性传染病。目前虫媒病毒性传染病已经全世界一项严重的公共卫生难题。以登革热（Dengue Fever）为例，登革热是一种由埃及伊蚊（Aedes aegypti）传播的病毒性传染病。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界大约由25亿人生活在受登革热感染威胁的区域，每年有5000万人被登革热病毒初次感染或重复感染，有50万人入院治疗，并导致大约25,000人的死亡。登革热已经成为世界上第一大病毒性虫媒传染病（http://www.who.int/tdr/publications/publications/dengue）。目前，包括登革热、乙型脑炎（Japanese Encephalitis）、基孔肯亚热（Chikung unya virus）等多种蚊媒传播病毒在我国均有流行。其中我国是乙型脑炎的主要疫源地和流行区域。

程功博士实验室研究方向为虫媒病毒性传染病（Arthropod-borne virus）的致病机理及疫苗研发。研究主要涉及登革热病毒、乙型炎病毒（Japanese Encephalitis virus）、基孔肯亚热（Chikungunya virus）等蚊媒病毒在哺乳动物宿主及节肢动物媒介中的感染机制，希望通过多种实验手段鉴定出与病毒感染高度相关的宿主蛋白，并利用分离出的宿主蛋白作为靶点研发抑制蚊媒病毒感染及阻断病毒在自然界传播的干预手段。

Research Interests:
微生物学

Scientific Focus:
1.蚊媒病毒在节肢动物媒介中的感染机理。在自然选择的条件下，蚊子作为病毒的传播载体，必然存在某种特殊的机制辅助蚊媒病毒的感染及传播。我们实验室利用埃及伊蚊（Aedes aegypti）作为实验模型，研究多种蚊媒病毒的致病机理，同时筛选病毒在蚊媒体内的重要受体，为后续研发蚊媒病毒传播的干预手段提供靶点。
2.登革热病毒传播过程中的分子基础。登革热病毒通过吸血过程感染脊椎动物宿主，有证据表明蚊媒唾液在登革热病毒侵染宿主的过程中起到重要的辅助作用，但是蚊媒唾液蛋白的作用机制仍不清楚。我们试图鉴定出蚊虫唾液中促进病毒感染的功能蛋白，并致力于研究蚊媒唾液、登革热病毒感染及人体免疫反应的相互关系。
3.研发阻抑登革热病毒及其它蚊媒病毒传播的手段。我们将利用鉴定出的蚊媒病毒受体及唾液中的功能蛋白，制备相应的病毒传播阻断疫苗（transmission blocking vaccine），低蚊媒在吸血过程中获取（acquisition）及传播（transmission）病毒的能力，从而控制蚊媒病毒在自然界的感染。

Research Keywords:
疫苗, 病毒, 致病机理
Professional Overview:
•2011-Present 清华大学医学院基础医学系 研究员
•2010-2011 耶鲁大学医学院 James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe Postdoctoral Fellow
•2008-2010 耶鲁大学医学院 传染病系 博士后（Postdoctoral Associate）
•2003-2008 复旦大学生命科学学院 微生物学博士
•1999-2003 山东大学生命科学学院 学士