生物通报道：来自中山大学附属第三医院的研究人员发表了题为“PUMA mediates ER stress-induced apoptosis in portal hypertensive gastropathy”的文章，发现p53调控过程中一个新凋亡分子：PUMA（p53-upregulated modulator of apoptosis）在门静脉高压症诱导的胃黏膜上皮细胞凋亡中的重要作用，这将为门静脉高压性胃病治疗提供新的药物靶标。

这一研究成果公布在Nature出版社旗下Cell Death & Disease杂志上，领导这一研究的是中山大学“****”引进学者，973计划首席科学家吴斌 (Bin Wu)教授，其研究组主要集中在消化道早期癌的诊断和内镜下微创切除术，胃肠道早期癌诊断中的应用和研究等方面。

p53蛋白能在两方面调控细胞的生死：既能调控与细胞周期有关的基因表达抑制细胞的生长，也能调控凋亡有关的基因表达促进细胞的死亡。目前已经发现有好几个基因与p53介导的凋亡途径有关，PUMA就是其中一个。

在这篇文章中，研究人员发现通过对门静脉高压性胃病患者样本，基因缺陷型动物模型以及体外细胞进行实验，发现PUMA是Bcl-2中的BH3-only家族成员中，调节p53依赖性或非依赖性细胞凋亡的最重要的蛋白之一，在门静脉高压症诱导的胃黏膜上皮细胞凋亡中同样发挥着重要作用。

而且PUMA介导的胃黏膜上皮细胞凋亡主要是依赖于线粒体凋亡信号通路，在此过程中，内质网应激在诱导门静脉高压性胃病胃黏膜组织中PUMA的表达上调发挥着举足轻重的作用。

内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ER stress）是指在缺氧，氧化应激，异常糖基化反应以及钙离子稳态失衡情况下，内质网未折叠的蛋白质会明显增多，当超出内质网处理能力时，细胞会激活一些相关信号级联反应，来应对条件的变化和恢复内质网良好的蛋白质折叠环境。

这项研究不仅更深层次的揭示了门静脉高压性胃病中胃黏膜上皮细胞发生凋亡的确切分子机制，并且为门静脉高压性胃病治疗的新药物靶点提供更为充分可靠的科学依据。

门静脉高压性胃病（portal hypertensive Gastropathy, PHG）是门静脉高压症引起的胃黏膜非炎症性非特异性病变。主要发生于肝硬化门脉高压症病人，也见于非肝硬化门脉高压症病人。其作为门静脉高压症的一种常见的并发症，在门静脉高压症上消化道出血患者病因中，仅次于食管静脉曲张破裂出血而位居第二位，一旦发生弥漫性大出血，预后较差。

此前吴斌教授研究组曾揭示了门静脉高压引起胃黏膜细胞凋亡是其发病的主要原因之一，在此过程中，门静脉高压症显著抑制了COX-1依赖性的PGE2的合成，结果造成了胃黏膜组织中死亡信号Fas和TNF-α明显上调，进而导致了促凋亡蛋白Caspase-8和Caspase-3的活性上调，最终导致胃黏膜的损伤。（生物通：万纹）

原文摘要：

PUMA mediates ER stress-induced apoptosis in portal hypertensive gastropathy

Mucosal apoptosis has been demonstrated to be an essential pathological feature in portal hypertensive gastropathy (PHG). p53-upregulated modulator of apoptosis (PUMA) was identified as a BH3-only Bcl-2 family protein that has an essential role in apoptosis induced by a variety of stimuli, including endoplasmic reticulum (ER) stress. However, whether PUMA is involved in mucosal apoptosis in PHG remains unclear, and whether PUMA induces PHG by mediating ER stress remains unknown. The aim of the study is to investigate whether PUMA is involved in PHG by mediating ER stress apoptotic signaling. To identify whether PUMA is involved in PHG by mediating ER stress, gastric mucosal injury and apoptosis were studied in both PHG patients and PHG animal models using PUMA knockout (PUMA-KO) and PUMA wild-type (PUMA-WT) mice. The induction of PUMA expression and ER stress signaling were investigated, and the mechanisms of PUMA-mediated apoptosis were analyzed. GES-1 and SGC7901 cell lines were used to further identify whether PUMA-mediated apoptosis was induced by ER stress in vitro. Epithelial apoptosis and PUMA were markedly induced in the gastric mucosa of PHG patients and mouse PHG models. ER stress had a potent role in the induction of PUMA and apoptosis in PHG models, and the apoptosis was obviously attenuated in PUMA-KO mice. Although the targeted deletion of PUMA did not affect ER stress, mitochondrial apoptotic signaling was downregulated in mice. Meanwhile, PUMA knockdown significantly ameliorated ER stress-induced mitochondria-dependent apoptosis in vitro. These results indicate that PUMA mediates ER stress-induced mucosal epithelial apoptosis through the mitochondrial apoptotic pathway in PHG, and that PUMA is a potentially therapeutic target for PHG.

作者简介：

吴斌 (Bin Wu)：
教授、主任医师、研究员，医学博士，博士生导师；

消化内科主任，学科带头人；

消化内科学、分子生物学—双聘博士生导师、博士后导师。

中山大学（Sun Yat-Sen University）“****”引进学者；

国家重点基础研究发展计划（973计划）首席科学家；

教育部“****”创新团队骨干成员。

日本佐贺大学医学部（Saga Medical School）医学博士；

美国哈佛大学医学院（Harvard Medical School）博士后。

国家科技进步奖、国家自然基金评委；

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, J Gastroenterol, Exp Mol Pathol, Internal Medicine等杂志审稿人，Gastroenterology Report杂志副主编。

Clinic Research（临床研究方向）

1. 主要集中在消化道早期癌的诊断和内镜下微创切除术；色素内镜、扩大内镜、内镜NBI成像、超声内镜、激光共聚焦内镜等在胃肠道早期癌诊断中的应用和研究。

2. 肝硬化、门脉高压、食管静脉曲张及消化道出血的的诊断与治疗，肝损伤、肝癌、胰腺疾病、以及炎症性肠病的诊断与治疗。

Basic Research(基础研究方向)

1. 解析胃肠及肝脏的发育、生长、分化、凋亡和癌变的分子机制

2. 理解肝损害的分子机制和基因调控

3. 研究肝硬化与门脉高压性胃肠病的分子基础
 

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