清华大学周培源应用数学研究中心雷锦誌副研究员目前在《美国科学院院刊》(PNAS)在线发表了题为《成体干细胞再生的基因与表观遗传调控交叉作用的数学模型》的论文。该论文提出成体干细胞再生调控中细胞行为服从组织生理功能最优的观点，并且根据该假设建立了基于随机动态规划的关于干细胞再生调控的数学模型。

  这一文章被PNAS以亮点文章介绍, 并被专门述评(Commentary)。雷锦誌为论文第一作者，另外两名合作者分别是来自普林斯顿大学生态与发育生物学系的美国科学院院士西蒙•A•莱文(Simon A. Levin)教授、美国加州大学尔湾分校数学系聂青(Qing Nie)教授，西蒙•A•莱文为论文通讯作者。

　　成体干细胞存在于人体内各种可以自我更新的组织器官中，通过自我增生、死亡和分化维持组织的正常生理功能。这一自我更新过程伴随组织器官的生命过程稳健地运行并且在面临随机干扰甚至病理损伤后具有良好的鲁棒性，但是其调控机制还不清楚。以往对干细胞增殖与分化调控问题的数学模型主要集中在细胞群体动力学的变化，细胞谱系动力学和细胞增殖与分化的基因调控网络的数学建模。但是对细胞数量与调控关系和组织的生理功能的联系没有阐明，特别是对于在进化过程中根据对组织生理功能的选择对细胞行为的调控关系缺乏定量模型的描述。

　　论文提出组织干细胞在自我更新和分化调控中不仅要维持细胞数量的稳定，还要保证组织中不同干细胞类型（表观遗传态）所占比例（即表观遗传态的分布）的恒定。

   此外，作者提出局部最优假设，即假设经过进化过程的选择所形成的机体调控机制使得对细胞的分裂、死亡和分化的调控可以保证组织的整体生理功能达到局部最优。根据这一观点所建立的数学模型体现了干细胞再生调控中基因型与表观遗传型调控之间的交叉耦合，体现了生物过程中局部与整体、短期与长期目标之间的相互关联。通过对模型的计算表明这种局部调控关系与整体生理功能的耦合可以大大增加干细胞组织生理功能应对随机扰动和生理病变的鲁棒性。

　　论文的主要结果是提出了关于干细胞增殖与分化调控策略的理论框架和数学模型。这一理论框架为研究具体类型的干细胞增殖与分化调控提出了新的研究思路。

    论文审稿人美国加州大学圣克鲁兹（Santa Cruz）分校的马克•蒙哥（Marc Mangel）教授高度评价了该论文的工作，认为这一工作为应用数学家提出了新的生物系统的建模方向，并可能为生物学家对群体动力学和干细胞的研究开创新的研究思路。英国南安普顿大学的本•D•麦克阿瑟教授在PNAS发表述评文章高度评价了该研究工作，认为这一工作建立了一个应用优化理论研究干细胞动力学的数学理论框架，为人们对目前非常活跃的干细胞生物学的研究提供的新的研究思路。

　　雷锦誌副研究员的课题组主要从事计算系统生物学方面的研究工作，在造血系统动力学和癌症系统生物学方面屡屡取得重要成果。相关工作得到了自然科学基金(批准号: 11272169，91229201)的资助。

原文摘要：

Mathematical model of adult stem cell regeneration with cross-talk between genetic and epigenetic regulation

Adult stem cells, which exist throughout the body, multiply by cell division to replenish dying cells or to promote regeneration to repair damaged tissues. To perform these functions during the lifetime of organs or tissues, stem cells need to maintain their populations in a faithful distribution of their epigenetic states, which are susceptible to stochastic fluctuations during each cell division, unexpected injury, and potential genetic mutations that occur during many cell divisions. However, it remains unclear how the three processes of differentiation, proliferation, and apoptosis in regulating stem cells collectively manage these challenging tasks. Here, without considering molecular details, we propose a genetic optimal control model for adult stem cell regeneration that includes the three fundamental processes, along with cell division and adaptation based on differential fitnesses of phenotypes. In the model, stem cells with a distribution of epigenetic states are required to maximize expected performance after each cell division. We show that heterogeneous proliferation that depends on the epigenetic states of stem cells can improve the maintenance of stem cell distributions to create balanced populations. A control strategy during each cell division leads to a feedback mechanism involving heterogeneous proliferation that can accelerate regeneration with less fluctuation in the stem cell population. When mutation is allowed, apoptosis evolves to maximize the performance during homeostasis after multiple cell divisions. The overall results highlight the importance of cross-talk between genetic and epigenetic regulation and the performance objectives during homeostasis in shaping a desirable heterogeneous distribution of stem cells in epigenetic states.

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