生物通报道  来自浙江大学的研究人员证实，E3泛素连接酶CRL4ACRBN可限制大电导钙激活钾通道(BK)的活性，阻止癫痫发生。这一研究发现发表在5月21日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

论文的通讯作者是浙江大学生命科学研究院的仓勇（Yong Cang）教授，其主要从事癌症发生机理、分子信号转导及蛋白质修饰方面的研究工作，先后以第一作者或通讯作者在Cell、PNAS、EMBO Journal等高影响因子的国际权威科学杂志上发表多篇论文。

癫痫是神经科常见的一组慢性疾患，由于脑病变和放电起源部位不同，癫痫发作可表现为运动、感觉、意识、精神、行为和自主神经等功能异常。离子通道时体内可兴奋性组织兴奋性调节的基础，其功能发生改变可导致某些遗传性疾病的发生。1979年Peltola J等最先提出配体门控通道抗体与癫痫密切相关，至今很多研究表明癫痫是离子通道病，但具体的致病机制仍未完全清楚。

钾离子通道是在进化中最早产生的一种离子通道，在多种细胞类型中有广泛的分布。特别是在可兴奋细胞，例如神经元、心肌以及肌肉细胞中，电压依赖性的钾通道是动作电位的基础，是发挥可兴奋细胞功能的关键因素之一。钾通道具有多种亚型。

BK通道是Slo基因编码的一类具有重要功能的钾离子通道亚型。BK通道在可兴奋细胞和非可兴奋细胞中都有分布，参与多种细胞功能过程，包括动作电位复极化、快速后超极化、神经兴奋性、神经递质释放、血管平滑肌以及激素分泌等。近年来的研究表明BK通道异常与癫痫、哮喘和心血管等疾病密切相关，更好地了解BK通道的运作机制有可能帮助科学家找到治疗这些疾病的新途径（延伸阅读：Nature：调控关键细胞通讯的独特蛋白）。

在这篇文章中，研究人员报告称证实E3泛素连接酶CRL4ACRBN可靶向BK通道使其多聚泛素化（polyubiquitination）并滞留在内质网中(ER)。CRL4ACRBN失活可使得去泛素化的BK通道脱离内质网到达质膜，由此显著提高了通道活性。大脑中携带CRL4ACRBN突变或用CRL4ACRBN抑制剂处理的小鼠对于诱导癫痫非常的敏感，而阻断BK通道则可拮抗这一效应。此外，研究人员证实最终在年老之时突变小鼠形成了自发性癫痫症。

这些结果表明了，在于细胞表面表达之前BK通道泛素化是阻止系统性神经元兴奋及癫痫发作的一个重要步骤。

（生物通：何嫱）

作者简介：

仓勇博士

原毕业于上海复旦大学生物化学系，于2001年在美国爱因斯坦医学院获得分子遗传学博士学位，又在美国哥伦比亚大学从事博士后的研究工作,并于 2007年在美国伯翰医学研究所 (Burnham Institute for Medical Research) 癌症中心信号传导系担任助理教授，是2010年V Scholar的获得者。仓勇教授从事癌症发生机理、分子信号转导及蛋白质修饰方面的研究工作，先后以第一作者或通讯作者在Cell, PNAS, EMBO Journal等高影响因子的国际权威科学杂志上发表多篇论文。2010年仓勇教授受聘浙江大学生命科学研究院，参与了该院的科研工作和研究技术平台的建立，并入选2011年浙江省"****”。

工作和教育背景 
浙江大学生命科学研究院教授  浙江省****入选者 院长助理

曾获得：
复旦大学人民奖学金（1988-1992）爱因斯坦医学院 Sue Golding研究生奖学金（1996-2001）Howard Hughes Postdoctoral Fellowship（2002-1007）美国国防部PRCRP基金项目应邀评委（2007-2010）英国Medical Research Council博士后基金应邀评委（2007-2010）Cell, Molecular Cell, Science, PNAS, JBC, J Immunology 等杂志审稿人（2007-2010）V Scholar for Cancer Research（2010）

2010年5月起：任浙江大学生命科学研究院特聘教授2007年至 2010年：任美国加州伯罕医学研究所信号传导系 (Signal Transduction Program, Sanford-Burnham Medical Research Institute, La Jolla, CA) 助理教授2001年至 2007年：美国纽约哥伦比亚大学医学中心霍华德休斯实验室(Columbia University Medical Center & Howard Hughes Medical Institute, New York, NY) 博士后1992年至 1995年：中国医学科学院北京医药生物技术研究所任技术员1996年至 2001年：美国纽约爱因斯坦医学院 (Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY)获分子遗传学专业博士学位1995年至 1996年：美国德州大学健康科学中心 (University of Texas Health Science Center at San Antonio)学习细胞和结构生物学专业1988年至 1992年：获上海复旦大学生物化学专业学士学位 

生物通推荐原文摘要：

CRL4ACRBN E3 ubiquitin ligase restricts BK channel activity and prevents epileptogenesis

Ion channels regulate membrane excitation, and mutations of ion channels often cause serious neurological disorders including epilepsy. Compared with extensive analyses of channel protein structure and function, much less is known about the fine tuning of channel activity by post-translational modification. Here we report that the large conductance, Ca2+- and voltage-activated K+ (BK) channels are targeted by the E3 ubiquitin ligase CRL4ACRBN for polyubiquitination and retained in the endoplasmic reticulum (ER). Inactivation of CRL4ACRBN releases deubiquitinated BK channels from the ER to the plasma membrane, leading to markedly enhanced channel activity. Mice with CRL4ACRBN mutation in the brain or treated with a CRL4ACRBN inhibitor are very sensitive to seizure induction, which can be attenuated by blocking BK channels. Finally, the mutant mice develop spontaneous epilepsy when aged. Therefore, ubiquitination of BK channels before their cell surface expression is an important step to prevent systemic neuronal excitability and epileptogenesis.

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