生物通报道  来自中山大学第一附属医院、意大利比萨大学的研究人员在新研究中证实，在肝细胞癌中自分泌VEGF信号促进了细胞增殖，调控了索拉非尼（sorafenib）的疗效。这一重要研究发现已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（最新影响因子12.003）接受并在线发布。

中山大学第一附属医院的匡铭（Ming Kuang）副教授是这篇论文的通讯作者。其主要研究方向为肝癌的消融治疗、肝癌的免疫疗法、预防肝癌术后复发的相关研究。

肿瘤的血管形成受到多种调控因子的调节，其中血管内皮生长因子VEGF作为最重要的血管生长因子之一，对血管内皮细胞的增殖、基底膜水解、迁移和血管构建的调控作用较强，且特异性高。其对于血管形成的调控作用，是通过存在于血管内皮细胞上的两种特异性受体：VEGF-R1(Flt-1)和VEGF-R2(KDR)而完成的，即VEGF通过旁分泌起作用（延伸阅读：曹义海教授PNAS破解癌症谜题 ）。

然而，近年来陆续发现，在一些肿瘤细胞上也存在VEGF受体的表达，提示肿瘤中可能存在VEGF的自分泌机制。有研究表明，人肝细胞癌组织中有VEGF的表达，且VEGF的表达于肝癌细胞的生长和转移密切相关。至于肝癌细胞中是否有VEGF受体的表达以及是否存在VEGF的自分泌机制？至今未见报道。

索拉非尼是一种抗血管生成抑制剂，是目前唯一被批准用于治疗晚期肝癌患者的药物。然而索拉非尼在肝癌患者中的疗效存在较大的差异，目前尚不清楚其背后的分子机制。在这篇新文章中，研究人员研究了肝癌细胞中自分泌VEGF信号的潜在分子机制，并评估了自分泌VEGF信号对索拉非尼疗效所起的重要作用。

通过采用免疫组化方法，他们发现细胞核和细胞质中的活化、磷酸化VEGF受体1(pVEGFR1)和磷酸化VEGF受体2(pVEGFR2)呈强染色。通过western blotting，他们发现肝癌组织中的膜VEGFR1和VEGFR2增多。研究人员证实在肝癌细胞中自分泌VEGF促进了VEGFR1和VEGFR2磷酸化及pVEGFR2的内吞，进而通过一条蛋白脂肪酶C-胞外激酶信号通路及提高VEGF、VEGFR1和VEGFR2 mRNA表达促进了肝癌细胞增殖和自我维持。

在高水平表达VEGFR1/2的HepG2细胞中，索拉非尼治疗抑制了细胞增殖，并降低了体外细胞的VEGFR2 mRNA表达，延迟了体内异种移植肿瘤的生长。而在低水平表达VEGFR1/2的Hep3B细胞中则未得到这些结果。在手术后复发接受索拉非尼治疗的晚期肝癌群体中，他们发现索拉非尼治疗前切除肿瘤组织中缺乏VEGFR1或VEGFR2表达与较差的总存活率相关。

这些结果表明，在体内外EGF信号直接促进了肝癌细胞增殖并影响了索拉非尼治疗的结局，这或许可推动更好地评估临床治疗决定。

（生物通：何嫱）

作者简介：

匡铭

男，中山一院肝胆外科副主任医师，副教授，超声介入专科主任。从事肝胆外科临床工作10年，擅长于肝脏肿瘤、胆道结石和肿瘤、胰腺肿瘤、门脉高压症等疾病的诊断和手术治疗，专长于肝癌的酒精消融、射频消融、微波消融等微创治疗。

主要研究方向：
肝癌的消融治疗、肝癌的免疫疗法、预防肝癌术后复发的相关研究

生物通推荐原文摘要：

Autocrine VEGF signaling promotes cell proliferation and modulates the sorafenib treatment efficacy in hepatocellular carcinoma

Tumor cells express vascular endothelial growth factor (VEGF) that can activate VEGF receptors (VEGFRs) on or within tumor cells to promote growth in an angiogenesis-independent fashion; however, this autocrine VEGF pathway has not been reported in hepatocellular carcinoma (HCC). Sorafenib, an angiogenic inhibitor, is the only drug approved for use in advanced HCC patients. Yet, the treatment efficacy is diversified and the mechanism behind remains undetermined. Our aims were to study the molecular mechanisms underlying autocrine VEGF signaling in HCC cells and evaluate the critical role of autocrine VEGF signaling on sorafenib treatment efficacy……

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