生物通报道  来自武汉大学、剑桥大学的研究人员在新研究中，首次在分子水平上揭示出了庆大霉素（gentamicins）的生物合成机制，研究结果报告在5月22日的《chemistry & biology》杂志上。

武汉大学药学院的孙宇辉（Yuhui Sun）教授和剑桥大学生物化学系的Peter F. Leadlay教授是这篇论文的共同通讯作者。孙宇辉教授2010年从剑桥大学回国任教，并入选湖北省楚天学者特聘教授，其主要研究领域为微生物来源天然产物生物合成的分子遗传学、生物化学及合成生物学。

庆大霉素是由绛红小单孢菌(Microm onosporapurpura)和棘孢小单孢菌(Micromonospora echinospora)发酵产生的一种氨基糖苷类广谱抗生素，其能够通过干扰起始（initiation）、密码子保真度和易位来抑制蛋白质合成。人们从棘孢小单孢菌中分离出的是庆大霉素C复合物。庆大霉素C复合物是治疗严重革兰氏阴性菌感染的主要成分。它还有望作为一种先导药物用于治疗与提前终止密码子相关的一些遗传疾病，并作为NCI-H460肺癌细胞的致敏剂提高各种抗癌药物的疗效。不幸的是，这些极其重要的药物具有严重的肾损伤和听力损失风险。详细了解其生物合成信号通路有助于生成更安全、廉价的庆大霉素（延伸阅读：Nature关注末日危机：后抗生素时代即将到来）。

通过分析缺失单个和多个特异基因的菌株中累积的庆大霉素相关代谢产物，生物转化特异中间体，以及采用纯化重组酶分析个别的步骤，研究人员确定了庆大霉素生物合成的一些关键特征。

他们首次证实了庆大霉素生物合成途径的代谢中间产物庆大霉素X2是引发庆大霉素多组分合成的一个关键中枢。radical SAM依赖性甲基转移酶GenK可过在C-6′位催化庆大霉素X2发生C-甲基化作用形成G418,使得代谢支路导向形成庆大霉素C2、C2a和C1；而黄素脱氢酶GenQ可催化其C-6′位发生氧化脱氢反应产生6’-DOX，最终导向形成庆大霉素C1a和C2b。此外，研究人员还揭示出了一些磷酸吡哆醛依赖性酶GenB2、GenB3和GenB4参与了其中的一些步骤。

通过更密切地确定棘孢小单孢菌这一信号通路的分子酶学，这项研究工作为未来在可扩展及可持续的合成生物学过程中开展氨基糖苷类抗生素高效定向优化和创新提供了理论依据。

（生物通：何嫱）

作者简介：

孙宇辉

博士、楚天学者特聘教授、博士生导师、院长助理
武汉大学药学院“组合生物合成与新药发现教育部重点实验室”主任

学习简历
1988.9―1992.7    江西农业大学  攻读植物遗传育种专业学士学位
1997.9―2001.3    华中农业大学  攻读生物化学与分子生物学专业硕士学位
2001.3―2004.3    上海交通大学  攻读生物化学与分子生物学专业博士学位

工作简历
1992.7―1998.9    江西农业大学 生物技术研究开发中心  研究实习员（初级）
1998.9―2002.10   江西农业大学 生物技术研究开发中心  助理研究员（中级）
2002.10―2006.11  江西农业大学 生物工程系  副教授
2006.11―2009.11  江西农业大学 生物工程与技术学院  教授
2005.1―2010.5    剑桥大学 生物化学系 Royal Society China Fellow，Senior Research Associate
2010.5―          武汉大学 药学院  楚天学者特聘教授

业绩概要
对具有重要基础和应用价值的活性天然产物的生物合成机制及其分子改造进行了多年的探索和积累，在国外权威学术期刊，如“Nature Chemical Biology”、 “Angewandte Chemie International Edition”、“Chemistry & Biology”等发表研究论文多篇。此外，合作编译国外专业教材一部，获国家发明专利2项和多项国家、省（部）级奖励。

获奖情况
国家自然科学二等奖（2008）、江西省高校科技成果一等奖（2007）、江西省自然科学二等奖（2007）、全国优秀博士论文提名奖（2006）、上海市研究生优秀成果(学位论文)奖（2006）、上海市科技进步一等奖（2004）

学术兼职
“微生物代谢国家重点实验室（上海交通大学）”第一届学术委员会委员（2012年1月-2016年12月）
湖北省药学会第十二届理事会生化制药专业委员会委员（2013年4月-2017年3月）

研究领域：微生物来源天然产物生物合成的分子遗传学、生物化学及合成生物学

研究兴趣与方向：基于微生物来源的活性天然产物生物合成途径的发现与开发。

生物通推荐原文摘要：

Specificity and Promiscuity at the Branch Point in Gentamicin Biosynthesis

Gentamicin C complex is a mixture of aminoglycoside antibiotics used to treat severe Gram-negative bacterial infections. We report here key features of the late-stage biosynthesis of gentamicins. We show that the intermediate gentamicin X2, a known substrate for C-methylation at C-6′ to form G418 catalyzed by the radical SAM-dependent enzyme GenK, may instead undergo oxidation at C-6′ to form an aldehyde, catalyzed by the flavin-linked dehydrogenase GenQ. Surprisingly, GenQ acts in both branches of the pathway, likewise oxidizing G418 to an analogous ketone. Amination of these intermediates, catalyzed mainly by aminotransferase GenB1, produces the known intermediates JI-20A and JI-20B, respectively. Other pyridoxal phosphate-dependent enzymes (GenB3 and GenB4) act in enigmatic dehydroxylation steps that convert JI-20A and JI-20B into the gentamicin C complex or (GenB2) catalyze the epimerization of gentamicin C2a into gentamicin C2.

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