生物通报道：进入六月，中国学者参与的多项研究在Nature杂志及其重要子刊上发表，其中主要包括机体区分致病菌和非致病菌的免疫机制，脂多糖被传递并插入到细菌外膜中的分子结构机制，以及关于脑干胶质瘤的遗传新发现。

首先来自北京生命科学研究所邵峰实验室的研究人员发现Pyrin蛋白（遗传突变导致家族性地中海热自炎症疾病）可以作为PRR蛋白感受多种不同病原菌和毒素对机体Rho家族小G蛋白的修饰和失活，进而介导巨噬细胞炎症小体(inflammasome)复合物的组装和下游炎性蛋白酶caspase-1的激活，启动抗细菌炎症反应。

研究人员发现TcdB进入巨噬细胞后可以强烈激活caspase-1和炎症小体通路，这种激活依赖于其对Rho蛋白的糖基化修饰。为了寻找能够感受TcdB活性的天然免疫感受蛋白，他们成功建立了非巨噬细胞炎症小体通路重组系统，从20多个可能的PRR蛋白中筛选出Pyrin蛋白。紧接着利用大量的细胞生物学和生物化学的实验, 他们在多种人源或鼠源的巨噬细胞验证了Pyrin蛋白确实能够感受TcdB对Rho蛋白的修饰进而通过炎症小体激活caspase-1。

利用最新的基因组编辑技术(TALEN)，研究人员还制备了Pyrin敲除的小鼠，证实Pyrin对巨噬细胞响应TcdB和激活炎症小体必不可少。

修饰并失活Rho家族小G蛋白是诸多病原菌为控制宿主细胞骨架和抑制吞噬经常采用的机制，文献中已有多种修饰Rho蛋白的细菌毒素报道，它们通过不同的化学修饰抑制Rho蛋白功能。邵峰实验室的研究也发现另外三种已知的细菌毒力因子，包括来自副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)的VopS和睡眠嗜组织菌(Histophilus somni)的IbpA以及肉毒杆菌(Clostridium botulinum)的C3毒素都可以通过修饰Rho蛋白激活Pyrin炎症小体。

有趣的是，这些细菌毒素都修饰Rho蛋白上一个叫做switch I的区域，但采用的化学基团却完全不一样，说明Pyrin并不直接识别修饰基团本身，而是感受修饰导致的失活。另外，此前有文献报道洋葱伯克氏菌(Burkholderia cenocepacia)感染导致Rho蛋白的失活，但具体机理不明。邵峰实验室深入研究发现洋葱伯克氏菌感染和艰难梭菌的TcdB毒素类似，也能够诱导Pyrin炎症小体的激活。通过质谱学的方法，他们还首次发现洋葱伯克氏菌感染造成了Rho蛋白发生一个脱氨修饰（41位天冬酰胺转换为天冬氨酸)。进一步的巨噬细胞和小鼠呼吸道感染的实验表明Pyrin能够特异性地响应洋葱伯克氏菌的感染，激活小鼠肺部的免疫炎症反应，从而抑制细菌的增殖。

此外，中科院生物物理研究所的研究人员发现了细胞壁成分脂多糖被传递并插入到细菌外膜中的分子结构机制，他们获得了来自福氏志贺氏菌（Shigella flexneri），分辨率为2.4埃的110KD LptD–LptE膜蛋白复合物的晶体结构。

这一结构揭示出了一个前所未有的两蛋白“插头与桶”（ plug-and-barrel）的结构，LptE嵌入到了LptD形成的由26股β折叠围成的β桶状(β-barrel)结构中。重要的是，两个脯氨酸残基使得头两个β折叠的二级结构扭曲，减弱了它们与邻近β折叠的相互作用，在桶壁上生成了一个潜在的入口，使得LPS能够侧向扩散到外膜。

同期Nature杂志上还发表了另外一项相关成果：中山大学第一附属医院的王文见（Wenjian Wang）等人展现了沙门氏菌（Salmonella typhimurium）的脂多糖易位子，获得了LptD–LptE复合体的完整晶体结构。

还有来自首都医科大学和杜克大学医学院的研究人员展开合作，在新研究中生成了关于一种罕见且致命的儿童及青少年脑癌形式：脑干胶质瘤（brainstem glioma）的一些遗传新见解。

研究显示，LptD形成了一个含26段折叠的β-桶状结构，这也是已知的最大β-桶状结构。而LptE形成了一个卷，插入到LptD的桶状结构中。研究人员通过结构数据、分子动力学模拟和功能分析指出，脂多糖中的亲水O-抗原和核心多糖可以穿过上述桶状结构，而lipid A能通过LptD上的开口（位于β1和β26之间）插入到细菌外膜。

研究人员利用外显子组测序进行了遗传测试，发现许多的肿瘤细胞中都有一种PPM1D基因突变，其导致了细胞增殖及逃避自然死亡。这是第一发现这种突变是脑干胶质瘤形成的主要驱动力；而在其他的脑瘤中其并不明显（详细内容见：首都医科大学Nature Genetics发布肿瘤研究新发现）。

（生物通：万纹）

打赏

下载安捷伦电子书《通过细胞代谢揭示新的药物靶点》探索如何通过代谢分析促进您的药物发现研究

10x Genomics新品Visium HD 开启单细胞分辨率的全转录组空间分析！

欢迎下载Twist《不断变化的CRISPR筛选格局》电子书

单细胞测序入门大讲堂 - 深入了解从第一个单细胞实验设计到数据质控与可视化解析

下载《细胞内蛋白质互作分析方法电子书》