生物通报道  来自上海同济大学医学院、法国巴斯德研究所、法国国家科学研究院等机构的研究人员，证实核酸外切酶介导的新生（nascent）RNA降解导致了与重症疟疾相关的一些基因沉默。这一研究发现发表在6月29日的《自然》（Nature）杂志上。

同济大学医学院的张青锋（Qingfeng Zhang）研究员和法国巴斯德研究所的Artur Scherf教授是这篇论文的共同通讯作者。张青锋长期从事疟疾等重要传染性疾病防治相关的基础和应用研究，主要致力于恶性疟原虫等病原体免疫逃避和致病相关基因的表达调控机制研究，以及重组疫苗的研制等。

疟疾(Malaria)是由按蚊传播感染疟原虫而引起的一种全球严重的传染病。目前全球有约40%的人口处于疟疾威胁下，每年有3亿-5亿临床病例，至少100万人死于疟疾（延伸阅读：两篇Nature解答疟疾传播之谜 ）。死亡病例绝大多数是由重症疟疾引起，其中一脑型疟多见。疟原虫的细胞粘附及其导致的毛细胞血管阻塞是脑型疟重要的发病机制。这种粘附由恶性疟原虫分泌的恶性疟原虫红细胞膜表面蛋白1（PfEMP-1）介导。

PfEMP-1是Var家族基因编码产物。基因组数据表明该家族共有约60个Var基因。根据上游序列同源性，可将Var基因分为upsA、upsB、upsC、upsD和upsE等五个亚类。对坦桑尼亚、巴布亚新几内亚等疟疾流行区儿童患者的调查研究表明，恶性疟原虫的致病力与其表达的Var基因类型密切相关，重型疟疾的发生与A或B类Var基因的表达有关，而轻微或无症状疟疾则与C亚类Var基因的表达相关。

鉴于PfEMP-1在恶性疟原虫致病和免疫逃避过程中的重要作用。PfEMP-1抗原变异机制一直是研究的热点。早期的研究发现，多拷贝、重组频率高的Var基因具有独特的转录调控模式：恶性疟原虫在一个生长周期中只能表达一个Var基因，而每一代疟原虫表达的Var基因不尽相同，导致疟原虫高度的抗原变异。进一步的研究显示，这种抗原变异与转录水平上的基因沉默以及相互排斥性表达有关。

在这篇文章中研究人员揭示出了一种全新的基因沉默机制：核酸外切酶介导的新生RNA降解控制了与重症疟疾相关的一些基因的沉默。他们鉴别出了一种新型的染色质相关核糖核酸外切酶PfRNase II，证实其通过标记出upsA Var基因的转录起始位点和内含子-启动子区域，导致短寿的隐蔽（cryptic ）RNA控制了upsA Var基因沉默。携带缺陷PfRNase II基因的疟原虫会生成全长的upsA Var转录物和源于内含子的反义长链非编码RNA。稳定upsA Var转录物的存在克服了单等位基因表达，导致了个别感染红细胞表面同时表达upsA亚类和upsC亚类的PfEMP1蛋白。此外，研究人员还观察发现重症疟疾患者相比于无并发症疟疾患者体内upsA亚类Var基因转录水平增高，而PfRNase II转录与upsA亚类Var基因的转录水平呈反向相关。在重症疟疾患者中PfRNase II表达下降与upsA Var基因基因调控相关联，表明PfRNase II在重症疟疾中起至关重要的作用。

新研究揭示了疟原虫中一种从前未知的转录后基因沉默机制。确定了疟原虫蛋白RNase II控制了重症疟疾患者中与发病相关的一些致病基因的表达，这有可能促使开发出一些新策略来降低疟疾的死亡率。

（生物通：何嫱）

作者简介：

张青锋 

学习工作简历 
1995.9－1999.6 浙江大学 本科（生化工程）
1999.7－2002.6 第二军医大学 硕士研究生（病原生物学）
2005.2－2008.1 同济大学 博士研究生（生物医学工程）
2008.4－2012.3 法国巴斯德研究所 博士后
2012.3－ 同济大学医学院 副教授
2013.2－ 同济大学转化医学高等研究院 研究员

研究方向和科研业绩：
长期从事疟疾等重要传染性疾病防治相关的基础和应用研究，主要致力于恶性疟原虫等病原体免疫逃避和致病相关基因的表达调控机制研究，以及重组疫苗的研制等。目前已发表SCI论著17篇，其中第一作者论文6篇，主要研究成果发表于Cell子刊《Cell Host & Microbe》等国际专业期刊上。目前在研项目包括国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金传染病领域国际合作（中法）项目等。

生物通推荐原文摘要：

Exonuclease-mediated degradation of nascent RNA silences genes linked to severe malaria

Antigenic variation of the Plasmodium falciparum multicopy var gene family enables parasite evasion of immune destruction by host antibodies1, 2. Expression of a particular var subgroup, termed upsA, is linked to the obstruction of blood vessels in the brain and to the pathogenesis of human cerebral malaria3, 4, 5, 6. The mechanism determining upsA activation remains unknown……

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