近日，知名期刊《Molecular Psychiatry》在线刊登了第三军医大学和休斯顿大学关于肝脏X受体调控脑白质发育中放射胶质细胞向少突胶质细胞分化机制的最新研究成果，文章题为“Liver X receptor β is essential for the differentiation of radial glial cells to oligodendrocytes in the dorsal cortex”，该文深入研究了肝脏X受体亚型LXRβ在背侧脑皮质发育中调控放射胶质细胞向少突胶质分化的分子机制，揭示LXRβ在脑白质髓鞘形成中的关键作用及分子机制，研究结果为揭示脑白质发育异常相关的神经精神疾病的发病机制提供了新的线索。

   这一研究成果公布在神经精神领域顶级杂志Molecular Psychiatry（JCR1区， 2013年影响因子14.897）上。.

   该论文通讯作者范晓棠为第三军医大学发育生物学实验室教授，2002年获第三军医大学人体解剖与组织胚胎学博士学位，2006年至2008年在瑞典卡罗林斯卡学院从事博士后研究，2008年至今在第三军医大学发育生物学实验室工作。该实验室主要探讨雌激素受体β（ERβ）与肝脏X受体β（LXRβ）在皮质板层结构发育中的功能。早期证实了ERβ参与胚胎期皮质板层构筑与GABA能神经元的分化，确认了ERβ为发育期脊髓背角占主导地位的雌激素受体亚型，并在痛觉环路发育中起关键作用。揭示了LXRβ调节大脑皮质内新生神经元的放射状迁移并影响皮质板层的构筑；发现LXRβ和ERβ均可通过调控放射状胶质细胞的发育与分化，从而介导板层状神经结构的发育。上述研究结果以第一作者在PNAS发表研究论文4篇，在Mol Psychiatry等杂志发表30篇。

   范晓棠实验室在前期研究发现：LXRβ基因缺失可促使放射胶质细胞提前向星形胶质细胞转分化，使其放射状长突起不能延至皮质的顶端，从而导致神经元的迁移失去支架的引导而不能到达皮质的浅层。同时，LXR基因缺失可导致少突胶质前体细胞及少突胶质细胞数量显著减少。推测LXRβ 可能作为皮质内决定放射胶质细胞向两种不同胶质细胞―少突胶质细胞和星形胶质细胞分化调节的关键性“开关分子”，决定了生后皮质内少突胶质前体（OPCs） 的选择性分化，可能成为髓鞘再生与修复治疗的新靶点。

   在该项研究中，研究人员发现LXR基因缺失小鼠出现运动、感觉和高级功能的异常。追溯到早期发育，发现主要是背侧皮质中的放射胶质细胞向少突胶质细胞的分化出现了障碍，导致脑白质和视神经出现了严重的脱髓鞘改变。进一步研究发现，LXRβ作为体内胆固醇的转运体和转录因子在脑发育中发挥关键作用。在脑发育过程中，LXRβ作为调节放射状胶质细胞分化的关键分子，通过调控一些列少突胶质细胞发育的关键转录因子，决定其向少突胶质细胞的分化命运。

   脑白质的脱髓鞘改变是精神分裂症的重要病理改变，本文从白质发育和少突胶质细胞发生的角度分析了LXRβ在髓鞘形成中的作用途径与机制。该文合作者、核受体ERβ和LXRβ的发现者、休斯顿大学核受体和细胞信号中心（Center for Nuclear Receptors and Cell Signaling, UH）的Jan-ake Gustafsson教授认为，由于LXRβ可被一系列配体所调控，这一研究成果也为将来通过激动剂类药物早期调控核受体治疗脑白质发育异常相关的神经精神疾提供了线索。

原文摘要：

Liver X receptor β is essential for the differentiation of radial glial cells to oligodendrocytes in the dorsal cortex
Several psychiatric disorders are associated with aberrant white matter development, suggesting oligodendrocyte and myelin dysfunction in these diseases. There are indications that radial glial cells (RGCs) are involved in initiating myelination, and may contribute to the production of oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) in the dorsal cortex. Liver X receptors (LXRs) are involved in maintaining normal myelin in the central nervous system (CNS), however, their function in oligodendrogenesis and myelination is not well understood. Here, we demonstrate that loss of LXRβ function leads to abnormality in locomotor activity and exploratory behavior, signs of anxiety and hypomyelination in the corpus callosum and optic nerve, providing in vivo evidence that LXRβ deletion delays both oligodendrocyte differentiation and maturation. Remarkably, along the germinal ventricular zone-subventricular zone and corpus callosum there is reduced OPC production from RGCs in LXRβ−/− mice. Conversely, in cultured RGC an LXR agonist led to increased differentiation into OPCs. Collectively, these results suggest that LXRβ, by driving RGCs to become OPCs in the dorsal cortex, is critical for white matter development and CNS myelination, and point to the involvement of LXRβ in psychiatric disorders.

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