生物通报道  来自首都医科大学和杜克大学医学院的研究人员展开合作，在新研究中生成了关于一种罕见且致命的儿童及青少年脑癌形式：脑干胶质瘤（brainstem glioma）的一些遗传新见解。

研究人员确定了肿瘤细胞中的一种遗传突变对细胞的生长和死亡均起作用。此外，新发现的基因突变有可能还促进了肿瘤抵抗辐射。

在线发表在6月1日《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上的这些研究结果，有可能为我们提供直接及长远的利益。认识到这一突变有可能导致辐射无效，可以使一些患者免受这种治疗。这一突变还有可能成为药物开发一个强有力的候选靶点。

杜克大学医学院病理学阎海(Hai Yan)教授和杜克大学助理研究员Zachary Reitman博士是这篇论文的共同通讯作者。首都医科大学附属北京天坛医院的张力伟（Liwei Zhang）教授是这篇论文的第一作者。首都医科大学附属北京天坛医院是这篇论文的第一研究单位（延伸阅读：天坛医院成功建立大鼠脑干胶质瘤模型 ）。

研究人员利用外显子组测序进行了遗传测试，发现许多的肿瘤细胞中都有一种PPM1D基因突变，其导致了细胞增殖及逃避自然死亡。这是第一发现这种突变是脑干胶质瘤形成的主要驱动力；而在其他的脑瘤中其并不明显。

如果肿瘤具有这种PPM1D突变，那它们就不会有另一种更为常见的TP53基因遗传突变，肿瘤抑制子TP53缺陷与一半的癌症有关联。

阎海教授说：“这一研究发现将产生直接的临床应用，因为无论是PPM1D突变或是TP53突变都可引起肿瘤细胞抵抗辐射。知道这一点，可以让患者免于接受一种无效的治疗。”

此外，PPM1D遗传突变是新药开发的一个强有力候选靶点。

Reitman博士说：“这一研究发现为我们提供了一些线索：这些特殊的肿瘤为什么会不适当地生长。这些线索有可能帮助我们设计出更好地针对这类癌症的治疗方法。”

阎海教授说，他的实验室正在致力于鉴别出一些可以靶向这种PPM1D遗传突变，关闭其癌症生长能力的新疗法。

阎海教授说：“由于基因突变导致细胞逃避死亡并进行增殖，PPM1D自身是药物开发的一个靶标。在药物开发过程中，关闭这种生长功能相比于开启细胞缺陷的肿瘤抑制机制更为容易一些。”

（生物通：何嫱）

作者简介：

阎海教授

现为美国杜克大学医学院病理系教授，杜克大学医学中心癌症分子基因组学实验室主任。1996年在美国哥伦比亚大学获得博士学位，目前已发表80多篇论文，其中以第一作者或通讯作者在新英格兰医学杂志（N Engl J Med）、科学（Science）、细胞/癌症（Cancer Cell）、自然/生物化学(nature chemical biology)、美国科学院学报（PNAS）和癌症研究（Cancer Research）等国际顶级学术期刊发表多篇研究论文。2009年，阎海教授及同事进行脑瘤中的第一个全基因组序列分析，并发现在70%以上的低级别胶质瘤中有突变的异柠檬酸脱氢酶1和2基因(IDH1/2)；2011年，他的文章入选国际科学期刊Nature Medicine评选出的癌症相关顶级文章“Cancer’s Top Papers”；2013年，阎海教授发现突变端粒酶逆转录酶在癌症中具有重要作用。阎海教授拥有国际基因检测专利10多项。

张力伟

男，主任医师，教授，副院长，神经外科中心副主任，颅底脑干病区主任，于1985年开始从事神经外科工作，从师于我国神经外科开拓者王忠诚院士，在中枢神经系统肿瘤等方面均有很深的造诣，尤其在颅底及脑干肿瘤的诊断及治疗方面有自己的独到之处。年手术量200余台，治疗效果得到同行及广大患者的好评。从事神经外科工作以来，发表论文近40篇，出版专著6部。

生物通推荐原文摘要：

Exome sequencing identifies somatic gain-of-function PPM1D mutations in brainstem gliomas

Gliomas arising in the brainstem and thalamus are devastating tumors that are difficult to surgically resect. To determine the genetic and epigenetic landscape of these tumors, we performed exomic sequencing of 14 brainstem gliomas (BSGs) and 12 thalamic gliomas. We also performed targeted mutational analysis of an additional 24 such tumors and genome-wide methylation profiling of 45 gliomas. This study led to the discovery of tumor-specific mutations in PPM1D, encoding wild-type p53–induced protein phosphatase 1D (WIP1), in 37.5% of the BSGs that harbored hallmark H3F3A mutations encoding p.Lys27Met substitutions. PPM1D mutations were mutually exclusive with TP53 mutations in BSG and attenuated p53 activation in vitro. PPM1D mutations were truncating alterations in exon 6 that enhanced the ability of PPM1D to suppress the activation of the DNA damage response checkpoint protein CHK2. These results define PPM1D as a frequent target of somatic mutation and as a potential therapeutic target in brainstem gliomas.

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