吸烟成瘾是一个严重的社会问题。戒烟难，易复吸的原因在科学上一直没有很好的解释。北京大学分子医学研究所和生命科学联合中心周专老师课题组，利用光遗传学和微碳纤电极联合检测的方法发现了吸烟成瘾的一个重要机制，该成果5月21日在线发表于Nature Communications。

多巴胺（dopamine, DA）是大脑中负责奖赏反应的一种神经递质。胆碱能和DA能神经系统均能触发DA小泡分泌。经典理论认为吸烟尼古丁调节纹状体脑区的DA分泌。

周专小组使用光遗传学转基因小鼠选择性诱导胆碱能系统引发DA分泌。这种由胆碱能触发的DA分泌会受吸烟抑制。然而，多巴胺能系统触发的DA分泌不受吸烟尼古丁调节。他们研究发现，胆碱能系统与DA能系统共同驱动DA能神经末梢内的DA小泡库。尼古丁阻断胆碱能系统触发DA分泌，并减弱了DA小泡库的耗竭，从间接增强了DA能系统对DA分泌的调控力。

该研究证明尼古丁抑制了“DA上游胆碱能间接信号通路”，从而影响DA分泌。而吸烟成瘾的经典理论认为，尼古丁通过“DA上游DA能直接信号通路”调控DA分泌。由此，这项研究提出了吸烟成瘾的一个新机理，为寻找治疗吸烟成瘾靶点提供了新思路。

本文的第一作者是分子医学研究所博士研究生王黎。该研究工作受到国家科技部973项目和国家自然科学基金委资助。

原文摘要：

Modulation of dopamine release in the striatum by physiologically relevant levels of nicotine

Striatal dopamine (DA) release can be independently triggered not only by action potentials (APs) in dopaminergic axons but also APs in cholinergic interneurons (ChIs). Nicotine causes addiction by modulating DA release, but with paradoxical findings. Here, we investigate how physiologically relevant levels of nicotine modulate striatal DA release. The optogenetic stimulation of ChIs elicits DA release, which is potently inhibited by nicotine with an IC50 of 28 nM in the dorsal striatum slice. This ChI-driven DA release is predominantly mediated by α6β2* nAChRs. Local electrical stimulus (Estim) activates both dopaminergic axons and ChIs. Nicotine does not affect the APDA-dependent DA release (APDA, AP of dopaminergic axon). During burst Estim, nicotine permits the facilitation of DA release by prevention of DA depletion. Our work indicates that cholinergic stimulation-induced DA release is profoundly modulated by physiologically relevant levels of nicotine and resolves the paradoxical observation of nicotine’s effects on striatal DA release.

作者简介：

周专

研究兴趣：

细胞的分泌是细胞最基本的一个功能。细胞内钙离子的升高将引起神经递质和激素的分泌。我们研究分泌的分子和细胞机制，以及多巴胺分泌生理学及其与神经退行性疾病的关系。使用膜片钳、膜电容、微碳纤电极以及共聚焦、多光子荧光显微成像测量检测量子化神经递质、激素(特别是儿茶酚胺类)分泌信号。

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