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PNAS论文突破传统癌症治疗观点
【字体: 大 中 小 】 时间:2015年06月10日 来源:生物通
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一直以来,人们认为天然免疫基因TLR4,可作为对抗包括癌症在内的各种疾病的新武器。但是最近在PNAS发表的一项新研究,反驳了先前持有的这种观念,这项研究指出,抑制免疫蛋白受体TLR4,可能并不是所有癌症的明智治疗策略。这是因为,TLR4能根据TP53基因的突变,促进或抑制乳腺癌细胞的生长。
生物通报道:一直以来,人们认为天然免疫基因TLR4,可作为对抗包括癌症在内的各种疾病的新武器。但是最近,美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员,反驳了先前持有的这种观念,他们发现,抑制免疫蛋白受体TLR4,可能并不是所有癌症的明智治疗策略。这是因为,TLR4能根据TP53基因的突变,促进或抑制乳腺癌细胞的生长。延伸阅读:华人学者:抑制乳腺癌转移的法宝。
TLR4(Toll样受体4)蛋白,如同重要免疫系统途径的其他许多成员一样,似乎是免疫为基础的治疗方案的一个很有前途的靶标,也是目前许多药物开发的焦点。以前TLR4被认为是一种癌基因,或肿瘤生长的促发因子,这些药物旨在阻断它的活性并杀死癌细胞。
然而,最近在美国国家科学院院刊PNAS发表的一项新研究报道称,TLR4的促肿瘤生长作用,依赖于TP53的活性(肿瘤蛋白p53)——一个著名的肿瘤生长抑制因子。
本文资深作者Powel Brown教授指出,这项研究表明,虽然TLR4在一些乳腺癌细胞中起致癌基因的作用,但在TP53是野生型的情况下,它却充当一个肿瘤生长抑制因子。因此,在这些情况中抑制TLR4可能是危险的,因为你实际上可能促进了肿瘤的生长。
本文第一作者、MD安德森的Svasti Haricharan博士,在一小部分特殊的、预后较差的乳腺癌患者中寻求潜在促癌因子的时候,将TLR4确定为一种常见的突变。然而,Haricharan发现,与作为致癌基因的期望相反,TLR4在乳腺癌组织中的表达明显低于正常组织。事实上,当比较乳腺癌的生存率时,Haricharan发现,更好的预后结果与较高的TLR4表达有关。Brown解释说,这是致癌基因一个意外结果。
然后,Haricharan根据TP53突变,检测了TLR4相关的生存率趋势,在所有类型的癌症当中,TP53是最常见的基因突变(>百分之50)。在TP53突变的例子中,如预期的那样,高水平的TLR4可能与低生存率有关。有趣的是,在野生型或正常TP53的例子中,结果完全相反。
TLR4蛋白通常在免疫细胞中发挥功能,以激活信号分子响应感染,但它能够以类似的方式调节肿瘤细胞的生长。通过操纵乳腺癌细胞系中TLR4的活性,Haricharan发现,TLR4通过产生特定的信号化合物(γ-干扰素),抑制野生型TP53癌细胞的生长。相反,TP53突变细胞中的TLR4活性,会产生不同的信号,刺激癌细胞生长。
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重要的是,本研究发现,TP53和TLR4之间的联系,并不是特定于乳腺癌。TP53突变频繁的恶性肿瘤,如卵巢浆液性囊腺癌、头颈癌和膀胱癌,都保持较高的TLR4水平。因为具有TP53突变的癌症,更具有侵袭性,并难以治疗,因此对这些患者而言,TLR4是一种很有价值的靶标。
Brown指出,这看起来似乎为最严重的癌症开发药物,提供了一种很有前景的途径。然而,如果我们希望靶定这个免疫途径,我们就更应该注意肿瘤的TP53状态。
TP53的作用一直都与某些癌症对其他疗法的耐药性联系起来。根据这些结果,作者指出,还需要进一步探索药物作用靶点活性和TP53之间的平衡。未来的工作将专注于阐明“TP53的哪些突变在TLR4对癌细胞生长的调节作用中是关键的”,以更好的理解这种复杂的交互作用。
(生物通:王英)
生物通推荐原文:
TLR4 has a TP53-dependent dual role in regulating breast cancer cell growth, PNAS, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1420811112
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