生物通报道  来自哈佛大学、麻省总医院的研究人员开发出了一项能推动基因组工程领域的新技术。这一技术可显著提高科学家们靶向特定缺陷基因，然后“编辑”它们，用健康DNA替代这一受损遗传密码的能力。这一重要的研究成果发布在《自然方法》（Nature Methods）。

论文的通讯作者是哈佛大学化学及化学生物学教授，霍华德休斯医学研究所研究员David R. Liu。据称这位教授是一位从来没有做过博士后的年轻教授，他早年毕业于哈佛大学，1999年在加州大学伯克利校区攻读博士学位，在Peter Schultz教授指导下从事核糖核酸研究，并自主首次开始活细胞遗传密码的研究。之后就被哈佛大学任命为助教授，2004年晋升为教授。Liu教授曾被麻省理工学院技术评论列入全球Top 100 青年发明家（35岁以下），“大众科学”亦将其列入全美Top10最具才气的青年科学家（延伸阅读：华裔牛人Nature子刊将CRISPR-Cas9特异性提高25倍）。

论文的主要作者、阿尔伯塔大学医学与牙科学院药理学助理教授Basil Hubbard表示，在他头脑中已经可以想象出数百万患者的一个治疗新世界已初现端倪。在未来，诸如肌肉营养不良症、囊性纤维化和许多其他的疾病都可以通过基因组工程科学来获得永久的治愈。最新的研究工作让这样的未来朝着现实又近了一步。

Hubbard说：“现在科学界不再只依赖于传统的化学筛查，而是出现了一种趋势以更合理的方式来开发治疗方法。我们正在朝着一种非常合理的遗传病治疗方法靠近，到那时我们可以真正的说，‘你的疾病是由于X基因突变所引起，我们将纠正这一突变来治疗它。”

“从理论上讲，基因组工程将最终使得我们能够通过编辑特定的缺陷基因来永久治愈遗传病。”

基因组工程涉及靶向性、特异性改造生物体的遗传信息。就像计算机程序设计员编辑计算机代码一样，有一天科学家们可以借助连接在DNA编辑工具上的、序列特异性DNA结合蛋白，用健康的基因来替代个体受损或是不健康的基因。在过去的20年里，这一领域已经取得了重大的进展，在未来或许还可以彻底改变医疗护理。

但在广泛应用于人类之前这一领域仍然需要解决掉一个障碍：即如何确保蛋白质只影响需要修复的特异靶基因。采用当前的技术，这一蛋白在大多数时候会结合和编辑正确的基因，但还需要进一步的改良来确保不会改造脱靶基因——这有可能会造成严重的健康问题。

为此，Hubbard和同事们开发出了一种新方法来减少基因编辑蛋白转录激活样效应因子核酸酶(TALENs)的脱靶DNA结合。新方法使得研究人员能够自主地快速进化出蛋白质，随着时间的推移使它们更具特异性和靶向性。

了解TALEN基因修饰技术的更多信息

Hubbard说：“通过这一技术你可以说，‘我想靶向这一DNA序列，我不想靶向其他的这些，基本上它是进化出了一种蛋白质来做到这一点。利用这一系统，我们可以生成对靶序列的特异性提高100倍的一些基因编辑工具。”

当前基因组工程领域大多数的研究都是将焦点放在治疗单基因疾病上，这些疾病只涉及一个基因，研究人员能够更容易地成功靶向。举例来说，包括诸如血友病、镰状细胞性贫血、肌营养不良症好囊性纤维化等疾病。

Hubbard说，尽管这一领域仍然处于起步阶段，一些涉及序列特异性DNA编辑药物的人类临床试验已在进行中。如果取得成功，他希望在未来十年能够看到第一个临床应用。他希望当前的工作将帮助基因组工程发挥它的全部潜能，并计划在这一快速扩展的领域中继续他的研究。

Hubbard说：“传统的药物只能发挥短暂的疗效，而基因编辑有可能可以永久地治愈许多不同的疾病。尽管仍然有许多的障碍要克服，我们的这一技术绝对有潜力改变医学。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Continuous directed evolution of DNA-binding proteins to improve TALEN specificity

Nucleases containing programmable DNA-binding domains can alter the genomes of model organisms and have the potential to become human therapeutics. Here we present DNA-binding phage-assisted continuous evolution (DB-PACE) as a general approach for the laboratory evolution of DNA-binding activity and specificity. We used this system to generate transcription activator–like effectors nucleases (TALENs) with broadly improved DNA cleavage specificity, establishing DB-PACE as a versatile approach for improving the accuracy of genome-editing agents.