生物通报道：在CRISPR技术爆炸的今天，涌现出了许多这一领域值得关注的科学家，其中关于华人学者，此前介绍过MIT史上最年轻华人终身教授、CRISPR华裔牛人不止张锋等，而来自斯坦福大学的亓磊（Lei Stanley Qi）博士则是在CRISPR基因编辑应用方面取得了系列成果，他曾第一次采用CRISPR-Cas9系统的变种技术，改变了读取诱导多能干细胞(iPSCs)基因组的方式（由此入选了生物通的2016年生命科学风云人物）。

亓磊博士在去年的腾讯WE大会上指出，基因测序是基因编程的第一步，读取序列是为了改写，而实现这一目标的基因编程技术目前有两种，一种是修改DNA序列的基因编辑技术，另一种是不修改DNA序列的基因开关。未来秃头、肥胖、近视等由遗传与环境因素共同引起的疾病，都将能通过基因编程技术进行治疗。以癌症为例，目前癌症治疗依旧是化学、放疗等延缓病情的措施，但基因编程却有可能通过编程免疫系统根治癌症。传统免疫治疗对人体伤害很大，因为免疫细胞会游走人体各个部位，杀死不该杀死的细胞，但基因编程可以使免疫治疗变得精准。

近期亓磊博士与加州大学圣地亚哥分校Prashant Mali，Trey Ideker合作发表的研究论文就是借助于CRISPR-Cas9基因编辑方法，筛选上千个基因突变组合，寻找可以选择性杀死癌细胞的突变，从而找到癌症的弱点。这一研究成果公布在3月20日的Nature Methods杂志上。

引发癌症的遗传突变也会对癌细胞产生影响，这为研究人员开发选择性杀死癌细胞，同时不影响正常细胞的药物创造了机会。这个概念被称为“合成致死”（synthetic lethality），这样得到的药物仅对突变（合成）细胞具有致死作用。最新这项研究就找到了一种搜索合成致死基因组合的新方法。

研究人员设计了具有两种导向RNA的CRISPR -Cas9系统：1）靶向一个在癌症中通常发生突变的抑癌基因；2）靶向一个受到某种癌症药物破坏的基因。研究人员针对三种实验室细胞系（人宫颈癌细胞，肺癌细胞和胚胎肾细胞）中的73个基因，总共150,000种基因组合研发了这一新系统，然后他们检测了细胞的生长和死亡。

结果证明，这种方法能揭示超过120种新的合成致死相互作用。

“以这种方式识别潜在的遗传相互作用可以揭示基因之间的重要功能关系，例如对相同蛋白复合物或途径的影响”，文章作者Ideker博士说，“这反过来又可以影响我们对生物系统的基本理解，以及促进治疗的发展。”

研究小组发现的许多基因相互作用只在三种细胞系中的一种中有合成致死作用，这意味着合成致死相互作用在不同类型的癌症中可能存在差异。研究人员认为这将是未来药物开发的一个重要考虑因素。

下一步研究人员将会进一步完善这一技术平台，使其更加强大。目前他们正在扩大癌症遗传网络图，以便系统地识别新的组合疗法。

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（生物通：万纹）

原文标题：

Combinatorial CRISPR–Cas9 screens for de novo mapping of genetic interactions
Nature Methods (2017) doi:10.1038/nmeth.4225