实验室培育“迷你大脑”:运动神经元疾病和额颞叶痴呆的潜在治疗方法

【字体: 时间:2021年10月26日 来源:Nature Neuroscience

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  剑桥大学的研究人员开发出了一种“迷你大脑”,使他们能够研究一种致命的、无法治疗的、会导致瘫痪和痴呆的神经系统疾病,而且这是他们近一年来首次能够培养出这种大脑。

  
   

Mini-brain organoids showing cortex-like structures    

图片:迷你脑器官显示皮质状结构

资料来源:安德拉斯·拉卡托斯/剑桥大学

剑桥大学的研究人员开发出了一种“迷你大脑”,使他们能够研究一种致命的、无法治疗的、会导致瘫痪和痴呆的神经系统疾病,而且这是他们近一年来首次能够培养出这种大脑。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症是一种常见的运动神经元疾病,常与额颞叶痴呆(ALS/FTD)重叠,可影响年轻人,主要发生在40-45岁之后。这些病症会导致严重的肌肉无力症状,伴随记忆、行为和性格的变化。通过培养大脑的小器官模型,研究人员可以了解ALS/FTD的早期阶段(早在症状出现之前)发生了什么,并筛选潜在的药物。

总的来说,通常被称为“微型器官”的类器官正越来越多地用于模拟人类生物学和疾病。仅在剑桥大学(University of Cambridge),研究人员就利用它们修复受损的肝脏,研究SARS-CoV-2肺部感染,以及为怀孕早期阶段建模,以及其他许多研究领域。

通常情况下,研究人员从患者的皮肤中提取细胞,并将这些细胞重新编程,使其回到干细胞阶段。干细胞阶段是发育的非常早期阶段,在这个阶段,干细胞有潜力发育成大多数类型的细胞。然后这些可以在培养中以3D簇的形式生长,模拟器官的特定元素。由于许多疾病部分是由我们的DNA缺陷引起的,这项技术使研究人员能够看到细胞变化——通常与这些基因突变相关——是如何导致疾病的。

剑桥大学约翰·范·吉斯特大脑修复中心的科学家们使用了来自ALS/FTD患者的干细胞来生长脑器官。在胚胎和胎儿发育里程碑、三维结构、细胞类型多样性和细胞间相互作用方面,这些类似于人类大脑皮层的部分。

尽管这不是科学家第一次培育神经退行性疾病患者的迷你大脑,但大多数努力都只能在相对较短的时间内培育它们,这代表了与痴呆症相关的疾病的有限范围。在今天发表在《自然神经科学》杂志上的研究结果中,剑桥大学的研究小组报告说,他们用含有ALS/FTD最常见基因突变的干细胞培养了240天的模型,这在以前是不可能的,在未发表的工作中,他们已经培养了340天。

剑桥大学临床神经科学系领导这项研究的资深作者András Lakatos博士说:“神经退行性疾病是非常复杂的疾病,可以影响许多不同类型的细胞,以及这些细胞在疾病发展的不同时间如何相互作用。

“为了接近捕捉这种复杂性,我们需要更长寿的模型,并复制那些通常发生干扰的人类脑细胞种群的组成,这就是我们的方法所提供的。”我们不仅可以看到疾病早期可能发生的情况——远远早于患者可能出现任何症状——而且我们还可以开始看到每个细胞中的干扰是如何随着时间变化的。”

虽然类器官通常以细胞球的形式生长,但第一作者Kornélia Szebényi博士在拉卡托斯博士的实验室中培养出了患者细胞衍生的类器官切片。这项技术确保了模型中的大多数细胞能够获得维持其生存所需的营养。

Szebényi博士说:“当细胞聚集成更大的球体时,那些位于核心的细胞可能得不到足够的营养,这也许可以解释为什么以前从患者细胞中长期培养类器官的尝试一直很困难。”

通过这种方法,Szebényi博士和他的同事观察到了类器官细胞在非常早期阶段发生的变化,包括细胞压力、DNA损伤和DNA转录成蛋白质的方式的变化。这些变化影响了神经细胞和其他被称为星形胶质细胞的脑细胞,这些细胞负责协调肌肉运动和心智能力。

拉卡托斯博士补充说:“尽管这些最初的干扰是微妙的,但我们对ALS/FTD人类模型发生的早期变化感到惊讶。”“这项研究和最近的其他研究表明,这种损害可能在我们出生时就开始累积。我们需要更多的研究来了解这是否是事实,或者这一过程是由培养皿中的人工条件在类器官中导致的。”

除了有助于了解疾病的发展,类器官也可以是筛选潜在药物的有力工具,以确定哪些药物可以预防或减缓疾病进展。这是类器官的一个关键优势,因为动物模型往往不能显示典型的疾病相关的变化,为这项研究采集人类大脑样本是不可行的。

研究小组发现,一种名为GSK2606414的药物能够有效缓解ALS/FTD患者常见的细胞问题,包括有毒蛋白质的积累、细胞应激和神经细胞的丧失,从而阻断了导致疾病的一条途径。更适合作为药物并被批准用于人类的类似药物,目前正在进行神经退行性疾病的临床试验。

Gabriel博士Balmus从英国痴呆剑桥大学的研究所,合作资深作者,说:“通过造型的一些机制,导致神经细胞DNA损伤并向他们展示如何将这些可能导致各种细胞障碍,我们还可以进一步确定潜在的药物靶点。”

拉卡托斯博士补充说:“目前我们还没有非常有效的方法来治疗ALS/FTD,尽管在我们的发现之后还有很多工作要做,但它至少给我们带来了希望,或许可以及时预防或减缓疾病进程。”

“未来也有可能从患者身上提取皮肤细胞,对它们进行重新编程,使其生长出‘迷你大脑’,并测试哪种独特的药物组合最适合他们的疾病。

文章标题

Human ALS/FTD Brain Organoid Slice Cultures Display Distinct Early Astrocyte and Targetable Neuronal Pathology

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