新技术解决了HIV病毒衣壳结构问题，可能成为以衣壳为靶点的抗病毒药物的蓝图

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【字体：大中小】 时间：2021年11月23日 来源：Science Advances

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　　在Diamond的电子生物成像中心(eBIC)，一项利用电子断层扫描和次断层扫描平均的新技术，已经解决了HIV衣壳单独的结构和与宿主因子的复杂结构。这项工作还导致了利用电子断层扫描获得的信息构建整个HIV衣壳的原子模型，该团队相信，这可以作为开发以衣壳为靶点的抗病毒药物的蓝图。

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Structure of a HIV capsid — 图片说明:HIV衣壳的结构(左)膜上带有孔形成毒素的HIV病毒样粒子的中央切片图(中)HIV衣壳的原子模型(右)HIV衣壳成分的密度图。
图片来源:这张照片摘自《科学进展》团队发表的论文中的数据。

一项利用电子断层扫描和次断层扫描平均的新技术，已经解决了HIV衣壳单独的结构和与宿主因子的复杂结构。这项工作还导致了利用电子断层扫描获得的信息构建整个HIV衣壳的原子模型，该团队相信，这可以作为开发以衣壳为靶点的抗病毒药物的蓝图。

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详细介绍这一重大突破的研究论文发表在今天(11月19日)的《科学进展》杂志上。这项工作被称为“在IP6和CypA复合物中天然HIV-1衣壳的高分辨率冷冻et结构”，是牛津大学的科学家和特拉华大学的合作成果。

该团队由Diamond eBIC主任、牛津大学结构生物学教授张培军教授领导。首席作者陶妮博士，牛津大学介绍了这项重要工作的背景说;“尽管全球都在努力抗击艾滋病毒/艾滋病，并取得了抗病毒治疗的成果，但迄今仍有大约3800万艾滋病毒/艾滋病患者没有完全治愈。”

他解释说，人类免疫缺陷病毒(HIV)是一种逆转录病毒，其RNA基因组被包裹在圆锥形衣壳内。在感染过程中，HIV病毒以未成熟的病毒体与Gag多蛋白组装并发芽，Gag多蛋白经历成熟过程，这是一个蛋白水解和构象改变的步骤，由未成熟的球形衣壳转变为成熟的锥形衣壳。在HIV-1复制的早期阶段，衣壳扮演着多种重要的角色，包括保护基因组不受细胞固有免疫反应的影响，促进逆转录，以及调节细胞内运输和进入细胞核。这些功能中的许多都受到它与宿主细胞因子和小分子相互作用的影响。

然而，由于HIV-1衣壳的亚稳态特性，从足够的数量和浓度中分离出完全完整的原生衣壳来进行高分辨率的结构分析一直是一个挑战:用洗涤剂溶解膜后，衣壳会被人工解离，这是一种传统的衣壳纯化方法。

为了解决这个问题，张培军的团队设计了一种新方法。与洗涤剂提取不同的是，我们用一种致孔毒素在类似HIV病毒的颗粒的膜上穿刺，这避免了与病毒粒子裂解和核心分离相关的创伤，但也使衣壳可以接触到外部细胞因子和小分子;”倪博士补充道。

建立了实验方法后，作者研究了真实的HIV衣壳与细胞因子嗜环素a (CypA)和小分子辅因子IP6(肌醇六磷酸)之间的相互作用。研究小组随后对这些样本进行了电子断层扫描?和?次断层扫描?的平均处理。

利用这项新技术，该团队仅以5.4 ?分辨率解决了HIV衣壳及其与CypA和IP6的复合物的结构。这些结构证实了成熟的HIV衣壳中IP6的双结合位点，并为IP6和CypA在调节HIV衣壳稳定性中的作用提供了新的思路。

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Zhang教授总结;“在与特拉华大学Juan Perilla教授的团队合作中，利用电子断层扫描获得的信息，我们还建立了整个HIV衣壳的原子模型，这可以作为开发衣壳靶向抗病毒药物的蓝图。包膜病毒膜的穿孔也为研究其他病毒系统的宿主-病毒相互作用提供了一种新方法。”

张培军教授是一位国际知名的科学家，致力于艾滋病和其他传染病的突破性研究。在过去的一年里，她和她的团队还为SARS-CoV-2 Covid-19疫苗和抗病毒药物的研究做出了重大贡献。

今年早些时候，她和她的团队获得了欧洲仅有的209项ERC高级奖学金中的一项。欧洲研究理事会(ERC)选择这些奖项的基础是，该研究有可能改变人们的日常生活，并通过引发突破和重大科学进步，为世界上一些最紧迫的挑战提供解决方案。张教授在未来五年的获奖，是为了继续她在趋化性方面的研究工作——特别是细菌趋化性的分子舞蹈和生物行为，使细胞或有机体能够朝着或远离化学物质的方向移动。用药剂修饰这些微生物可以减少或抑制传染病的感染或传播。

她获得了许多奖项，包括卡耐基科学新兴女科学家奖、高级副校长奖、美国卫生和公众服务部“现场”奖。她的研究重点是大分子复合物和组装、病毒和细胞机械的结构和功能研究，使用集成的结构、生化和计算方法来理解生物复杂性。

作为eBIC的主任，张教授正在建立并领导eBIC，使其成为世界领先的低温电磁学研究、专业知识和培训中心，以及提供尖端低温电磁学技术的用户设施。eBIC专注于使用最先进的电子显微镜技术，以高分辨率确定?分子、细胞和组织的三维结构，并开发新的方法和技术，以推进3D EM成像。

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New technique solves HIV capsid structure and could be blueprint of capsid-targeting antivirals

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10x Genomics闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾瑰瀣捣閻棗銆掑锝呬壕濡ょ姷鍋為悧鐘汇€侀弴銏℃櫇闁逞屽墰婢规洝銇愰幒鎾跺幗闂佺粯姊婚崢褎绂嶆导瀛樼厽闁哄倹瀵чˉ鐐烘煙娓氬灝濡兼い顏勫暟閹风娀鐓鐑嗘婵犲痉鏉库偓妤佹叏閻戣棄纾婚柣鎰劋閸嬪鏌ｅΟ娆惧殭闁诲繑濞婇弻锟犲磼濠垫捇鐛滈梺閫炲苯澧悽顖涱殜瀹曟碍绻濋崶銊ヤ函闂佸憡鎸稿ḿ锟� HD 闂傚倸鍊搁崐宄懊归崶顒夋晪鐟滃繘鍩€椤掍胶鈻撻柡鍛█閵嗕礁鈻庨幘鍐插敤濡炪倖鎸鹃崑鐔兼偘閵夆晜鈷戦柛锔诲幖閸斿銇勯妸銉﹀櫧濠㈣娲樼换婵嗩潩椤撶姴骞嶉梻浣告啞閹稿棝宕ㄩ鐙€鍋ч梻鍌欒兌缁垶骞愮拠瑁佸搫顫滈埀顒勭嵁閸儱惟闁靛娴烽崰鏍箖閳╁啯鍎熼柍銉ㄥ皺鐢盯姊婚崒娆愮グ妞ゆ泦鍛床闁圭儤鎸婚崣蹇涙煟閹达絾顥夐柣鎺戠仛閵囧嫰骞掗幋婵囩亾濠电偛鍚嬮崝鏍崲濞戙垹鐭楀璺虹灱閻撳鎮楃憴鍕；闁告濞婇悰顔碱潨閳ь剟骞婂⿰鍐ｆ灁闁圭ǹ娴风粙鎰版⒒閸屾瑧顦︽繝鈧柆宥呯？闁靛牆顦埀顒€鍟村畷銊р偓鐢登圭粊锕傛⒑闂堟稓绠氶柛鎾寸箞瀹曪綀绠涢弮鈧崣蹇斾繆閵堝倸浜惧┑鈽嗗亝椤ㄥ棝寮查崼鏇ㄦ晩閻忓繑鐗楅弬鈧俊鐐€栧濠氬储瑜斿鎶芥晲閸℃ê寮挎繝鐢靛Т閸燁垶濡靛┑鍫氬亾鐟欏嫭纾搁柛鏂跨Ф閹广垹鈹戠€ｎ亞锛滃┑鐘诧工閹冲繘宕抽姘ｆ斀闁绘ɑ顔栭弳顖涗繆閹绘帗鍤囩€规洘鍨垮畷銊╊敍濮橆剛浜伴柣搴＄畭閸庨亶藝椤栨侗鏀伴梻鍌欑閹碱偊宕锔藉亱闁糕剝鐟ф稉宥夋煟閻旂ǹ娅炵憸鐗堝笚閺呮煡鏌涢妷锝呭婵炲牆鏈换娑氣偓鐢登硅ⅷ闂佹悶鍔忓Λ鍕綖韫囨拋娲敂閸曨収鍟囬梻浣虹帛閸旀牞銇愰崘鈺傚弿濠㈣埖鍔栭埛鎴︽煕濠靛棗顏柛锝堟缁辨帡顢欓懞銉ョ３濡ょ姷鍋涢崯顖炲Χ閿濆绀冮柍鍝勫暙婵悂鏌ｆ惔锛勭暛闁稿骸宕灋婵炴垯鍨归崒銊╂⒑椤掆偓缁夌敻藟婵犲啨浜滈柟鎵虫櫅閻忣亪鏌熼崗鐓庡闁靛洤瀚伴獮瀣攽閸パ勵仭闂備線鈧稓鈹掗柛鏃€鍨垮畷娲焵椤掍降浜滈柟鍝勬娴滈箖姊虹€圭媭娼愰柛銊ユ健楠炲啫鈻庨幋鏂夸壕婵炴垶鐟＄紓姘辩磼鐎ｎ亝鎼愰柍瑙勫灴閸┿儵宕卞鍓у嚬缂傚倷绶￠崰妤呭箰缂佹ḿ鈹嶅┑鐘叉处閸嬨劎绱掔€ｎ厽纭堕柣銈傚亾闂傚倷绀侀幖顐λ囬鐐村€舵繝闈涙閺嗐倝鏌涢埄鍐姇闁抽攱鍨圭槐鎾存媴妤犮劍岣跨槐鎾愁潩閼哥數鍘告繛杈剧秬椤宕愰幇鐗堢厵妞ゆ梻鎳撴晶鏌ユ煙瀹勭増鍤囬柟鐓庣秺瀹曠兘顢橀妸褔妫峰┑鐘垫暩閸嬬娀骞撻鍡楃筏濞寸姴顑呯粻鐔兼煃閵壯屽姕闁兼澘娼￠弻锝呂旈埀顒勬偋閸涱垱宕查柛鈩冪⊕閻撶喖鏌熼柇锕€鐏犻柣鎾村姈閵囧嫰濡烽妷顔解枅闂佺妫勯悥濂稿箖濞嗘挻鍊绘俊顖滃帶楠炲牓鏌ｉ悢鍝ョ煀闂佸府缍佹俊鎾礃椤旂厧绐涘銈嗙墬缁酣鎮炴總鍛娾拺缂侇垱娲栨晶鑼磼鐎ｎ偄娴柟顕嗙節瀵挳濮€閿涘嫬甯楅梻浣哥枃濡椼劎绮堟笟鈧鎶藉醇閵忋垻锛濋梺绋挎湰缁嬫垿宕ú顏呯厸閻忕偟鏅暩濡炪伇鍌滅獢闁哄本绋栫粻娑㈠籍閸屾ǚ鍋撻幒妤佺厱闁圭儤鎸哥粭鎺楁煃鐠囨煡鍙勬鐐达耿閹煎綊顢曢妶鍌氫壕妞ゆ帒瀚崐鍨殽閻愯尙浠㈤柛鏃€纰嶉妵鍕晜閸喖绁悗娈垮枟閻擄繝鐛弽銊﹀闁革富鍘煎鎶芥⒒娴ｈ櫣甯涙繛鍙夌墵瀹曟劙宕烽娑樹壕婵ḿ鍋撶€氾拷

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