在癌症肿瘤这样的复杂组织中，单个细胞彼此之间可能有很大的差异。在内部，癌细胞可以产生独特的DNA突变和基因组变化，可能导致耐药性、癌转移或复发。从外部看，细胞在组织中的特定位置也很重要，因为肿瘤及其周围组织的局部结构会影响细胞状态和药物渗透性。

为了同时测量遗传和位置因素，来自哈佛大学干细胞和再生生物学系(HSCRB)以及麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员开发了一种空间分辨DNA测序的新技术，称为Slide-DNA-seq。这种技术可以进一步结合空间分辨基因表达分析，可以使研究人员更好地了解癌症进展和潜在的治疗。

这一研究成果发表在12月15日的Nature杂志上。由哈佛大学-麻省理工学院Broad研究所研究员Fei Chen等人领导完成，Fei Chen博士曾入选美国福布斯杂志的“30 under 30”榜单，他在Broad研究所的实验室试图构建更好的显微成像技术，其研究组开发的技术可能帮助观察和了解复杂人体组织的结构。

Slide-DNA-seq能分析完整的组织切片，其中每个细胞都保持在原来的位置，这与传统的测序技术不同，后者在提取DNA之前细胞是分离的。研究人员使用微珠，每个微珠都标有独特的空间条形码，并绑定到专门准备的载玻片上，从组织中捕获 DNA。

“每一颗微珠的大小和一个细胞差不多，”Chen说，“总的来叔，它们就像相机上的单个像素，可以拍摄组织中每个细胞内基因组变化的快照。”

在测量基因组变化后，研究人员应用基于RNA的Slide-seq方法，该方法使用基因表达谱来识别和绘制组织切片中细胞类型和亚型的位置。

“我们可以使用相同的条形码微珠来捕获每个细胞的转录组，并将这两种测量结果组合成一个多模态图像，”Chen说。换句话说，研究人员可以看到细胞DNA和基因表达在组织环境中的变化。

研究人员将该技术应用于转移性癌症的小鼠模型，以及来自结肠直肠癌患者的原发肿瘤样本。在每个组织中，研究人员能够识别不同区域的癌细胞亚群，与独特的基因组进化路径和基因表达状态相对应。

“我们将其应用于DNA测序和癌症，这是医学研究中非常重要的领域，”共同通信作者Jason Buenrostro说。不过，这项技术也为更广泛地测量组织中的DNA分子打开了大门。因此，我们设想未来将利用这项工作作为基础，构建测量DNA修改的工具，比如表观基因组。”

原文标题：

Spatial genomics enables multi-modal study of clonal heterogeneity in tissues

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04217-4