近年来，随着人们对健康的重视和胸部CT检查分辨率和图像质量的提高，肺结节和早期肺癌的检出率提高，使肺癌的死亡率降低了26%-61%。提示早期发现和诊断对降低肺癌发病率和死亡率具有重要意义。

肺结节虽然与肺癌密切相关，但炎症、肉芽肿等良性病变也可表现为结节。

由于没有组织学诊断，这些结节不能确定为良性或恶性，称为不确定肺结节。部分(IPN)。

在临床实践中，IPN诊断的错误率和接受穿刺活检、手术等侵入性手术的IPN患者比例较高。

为了避免漏诊和过度诊断和治疗，寻求一种无创、准确的诊断方法非常重要。

肺癌筛查和肺癌预测模型的建立对肺癌的早期诊断具有重要意义。

其中PET-CT是肺癌最常用的诊断和分期工具之一，但价格昂贵，假阳性率为25%(感染性病高发区可达39%)[2]。

一些临床应用的模型，如基于患者年龄、吸烟史、其他部位肿瘤史、结节特征等临床变量的Mayo临床模型[3]。

在高风险分类中，Mayo评分低于0.1被认为是低风险，高于0.7被认为是高风险，0.1到0.7被认为是中等风险。

然而，肺结节良、恶性的诊断仍无法准确，尤其是中危组患者。

其他非侵入性诊断方法，如血液标志物、影像学检查等，也是临床常用的辅助诊断工具，但其准确性有待进一步验证。

为此，Michael N Kammer教授领导的团队进行了一项前瞻性收集、回顾性盲法(PRoBE)研究，并构建了一个新的肺癌预测模型——包括三个生物标志物(临床变量、血液学和成像组学)结合的生物标志物模型(CBM)[4]。

其中，CBM的使用可使中危良性结节患者的侵袭手术率由62.9%降低到50.6%，肺癌的中位诊断时间由60天缩短到21天，并可使患者再次接受CT检查。检查的机会减少了29.1%。

这项研究最近发表在《美国呼吸与危重病医学杂志》（AJRCCM）上。

 该研究包括4个来自4个不同医疗中心的IPN病例对照队列:VUMC队列(n=171)、DECAMP队列(n=99)、UPMC队列(n=99)和UC Denver队列(n= 88)，共456例患者。

Kammer团队首先使用Mayo临床模型将这些患者分为低、中、高风险组，所有患者中大部分IPN(67%)被划分为中风险组。

对于VUMC队列，布鲁克大学模型包含肺气肿、肺结节数量、结节实性成分和肺癌家族史，附加风险评分[5]。

同时，他们还收集了患者的血液学和影像学数据，并进行随访，直到患者被诊断为肺癌或良性结节。

在所有肺癌血液生物标志物中，多项研究发现血清高敏感性细胞角蛋白19片段(hs-CYFRA 21-1)对IPN[6]具有较高的诊断价值。

Kammer团队的这项研究也证明hs-CYFRA 21-1比单独使用Mayo临床模型更准确，hs-CYFRA 21-1与Mayo临床模型联合使用优于单独使用hs-CYFRA 21-1。诊断准确率较高。 

接下来，Kammer团队基于CT成像组学评估了IPN的风险。

在所有四个队列中，影像学组学的诊断准确性均高于Mayo临床模型。

将影像学组学与Mayo临床模型相结合可以提高两者的诊断准确性。

可见，联合模型在诊断上比单一模型更有优势，因此研究者构建了一种新的肺癌预测模型CBM。

CBM包括Mayo临床模型、血清hs-CYFRA 21-1水平和CT影像学组学。

为了验证模型的准确性，首先对VUMC队列中的CBM进行训练，并计算在Mayo临床模型中加入其他生物标志物后风险评估的差异。

结果表明，CBM的诊断准确性高于Mayo Clinic单模型、Mayo Clinic基因组学+图像模型、Mayo Clinic模型+ hs-CYFRA 21-1水平(p值p <1.7 ×10 ^{- 7}, p=2.196×10 ^-5和p=2.966×10 ^-3)。

然后在其余三个队列中验证CBM。Kammer团队发现，在四个队列中，CBM的诊断准确性高于Mayo临床模型。

此外，对于行PET-CT检查的亚组，与另一种已用于临床的Herder模型[7]相比，Mayo临床模型在VUMC队列中具有更高的诊断效率(AUC=0.66 vs. AUC= 0.71)，但在UC Denver队列中的诊断性能下降(AUC=0.88 vs. AUC=0.83)，但在这两组中，CBM的诊断表现最高。

在一个独立队列中验证CBM的诊断准确性后，Kammer团队最终将四个队列(n=456)合并，重新调整和校准模型，以提高模型在临床中的适用性。

如预期，联合队列CBM的诊断准确性优于Mayo临床模型、血液生物标志物和影像学组学，Mayo临床模型的AUC提高了0.124 (95%CI: 0.091- 0.156, p<2×10 ^-16)。

总体而言，CBM在一系列情况下提高了临床诊断的准确性。与Mayo临床模型和昂贵的PET-CT相比，CBM只需要增加肺结节的CT成像分析，快速廉价的血液学检测。

更重要的是，与现有的预测模型相比，基于临床变量、血液学和影像学组学三个生物标志物的组合生物标志物模型不仅显著提高了IPN患者的诊断准确性，而且在实现早期诊断的同时减少了不必要的侵入性手术。

期待CBM早日推广到临床实践中，造福肺结节患者!

[1] de Koning, H.J., C.M. van der Aalst, P.A. de Jong, et al., Reduced Lung-Cancer Mortality with Volume CT Screening in a Randomized Trial. N Engl J Med. 2020;382(6):503-513. doi:10.1056/NEJMoa1911793

[2] Deppen, S.A., J.D. Blume, C.D. Kensinger, et al., Accuracy of FDG-PET to diagnose lung cancer in areas with infectious lung disease: a meta-analysis. Jama. 2014;312(12):1227-1236. doi:10.1001/jama.2014.11488

[3] Gould, M.K., L. Ananth, and P.G. Barnett, A clinical model to estimate the pretest probability of lung cancer in patients with solitary pulmonary nodules. Chest. 2007;131(2):383-388. doi:10.1378/chest.06-1261

[4] Kammer, M.N., D.A. Lakhani, A.B. Balar, et al., Integrated Biomarkers for the Management of Indeterminate Pulmonary Nodules. Am J Respir Crit Care Med. 2021;204(11):1306-1316. doi:10.1164/rccm.202012-4438OC

[5] McWilliams, A., M.C. Tammemagi, J.R. Mayo, et al., Probability of cancer in pulmonary nodules detected on first screening CT. N Engl J Med. 2013;369(10):910-919. doi:10.1056/NEJMoa1214726

[6] Kammer, M.N., A.K. Kussrow, R.L. Webster, et al., Compensated Interferometry Measures of CYFRA 21-1 Improve Diagnosis of Lung Cancer. ACS Comb Sci. 2019;21(6):465-472. doi:10.1021/acscombsci.9b00022

[7] Herder, G.J., H. van Tinteren, R.P. Golding, et al., Clinical prediction model to characterize pulmonary nodules: validation and added value of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Chest. 2005;128(4):2490-2496. doi:10.1378/chest.128.4.2490