尽管治疗取得了许多进展，但小细胞肺癌的诊断意味着预后特别差。在德国，每年诊断出多达8000例新的小细胞肺癌（SCLC）。在诊断时，癌症已经发现许多漏洞可以逃脱身体的免疫系统传统的“细胞死亡机制，例如通过细胞凋亡调节的细胞死亡，通常在此阶段已经失活。这样，肿瘤细胞可以继续分裂并几乎不受干扰地扩散。

由生物学家Silvia von Karstedt博士领导的一个研究小组使用小细胞肺肿瘤样本，发现了两种诱导肿瘤细胞死亡的新方法。肿瘤细胞的两个亚群之一可以通过激活铁死亡来靶向：由氧化应激引起的铁依赖性细胞死亡。在第二种亚型中，氧化应激诱导细胞死亡（也可以以不同的方式诱导）。两种类型的细胞死亡必须同时由药物触发以杀死大部分肿瘤块。研究结果已发表在Nature Communications上。

高细胞分裂率是小细胞肺癌的特征，最初有望对化疗产生良好的反应。不幸的是，在许多情况下，化疗的成功是短暂的，因为肿瘤细胞迅速产生对治疗的抵抗力。此外，肿瘤不仅包括一种细胞类型，还包括几种细胞类型-所谓的亚型-每种亚型都使用独特的策略来逃避致命的治疗。因此生物学家正在探讨哪些细胞死亡机制已经在癌细胞中失活，哪些仍然可以被治疗靶向杀死肿瘤。

研究小组使用诊断时采集的患者样本，从而描绘了未经治疗的肿瘤。为了找出哪些细胞死亡途径仍然可用，科学家们比较了肿瘤内外的患者细胞之间的基因活性。对于传统细胞死亡机制重要的信号传导途径已经在治疗前的这个早期阶段在肿瘤内关闭。相反，对于通过氧化损伤（ferroptosis）激活铁依赖性细胞死亡的基因在癌细胞中被强烈激活。

简而言之，小细胞肺癌细胞可分为两种亚型：神经内分泌细胞和非神经内分泌细胞。在神经内分泌细胞亚型中，更多的基因是有活性的，通常这些基因在产生激素的神经细胞中发现。属于其他亚型的细胞不具有这种特性，因此被归类为非神经内分泌细胞。“几个实验表明，使用丁硫氨酸亚砜亚胺可以杀死非神经内分泌类型的细胞，其诱导铁死亡。在属于神经内分泌亚型的细胞中，我们发现它们通过产生抗氧化剂来保护自己免受氧化应激-从而保护细胞死亡。然而，通过添加抗氧化剂抑制剂金诺芬Auranofin，我们也能够杀死这些细胞，”Christina Bebber博士解释说。

关于这些发现可能应用于小细胞肺癌的治疗，生物学家做了一个重要的观察：当仅靶向由两种亚型细胞组成的肿瘤中的两种途径之一，即激活铁死亡或抑制抗氧化剂产生时，癌细胞能够逃避致命的治疗。他们通过调整其基因表达来转换为可以抵抗各自的单一途径靶向治疗的亚型。“当我们应用联合疗法时，我们带走了这条逃生路线，”von Karstedt解释说。“这项研究的特殊之处在于，我们使用的药物已经在广泛的临床试验中进行了测试，甚至被批准用于治疗其他疾病。引发铁死亡的丁硫氨酸亚砜亚胺已经在癌症治疗的临床试验中。阻止癌细胞中保护性抗氧化剂产生的金诺芬已经使用了数十年来治疗类风湿性关节炎。”

未来使用这种联合疗法的临床研究将阐明这种靶向治疗方案将在多大程度上改善小细胞肺癌患者的预后。

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