对头部的猛烈撞击会导致创伤性脑损伤(TBI)，目前在美国约有500万人在遭受创伤性脑损伤后患有某种形式的慢性损伤。即使是轻微的创伤性脑损伤，也会导致终生的神经细胞退化，这与多种神经精神疾病有关。不幸的是，没有药物能在神经细胞受伤后保护它们。在衰老和遗传因素之后，创伤性脑损伤是阿尔茨海默病(AD)的第三大病因，但这两种疾病之间的联系还不清楚。

在今天发表在《Cell》杂志网络版上的一项新研究中，研究人员发现了一种新的方法，可以防止大脑神经细胞在损伤后恶化，这也揭示了创伤性脑损伤和AD之间的潜在机制联系。他们的发现还产生了一种新的损伤后神经细胞退化的血液生物标记物，这是非常重要的，因为迫切需要基于机制的血液生物标记物，可以诊断创伤性脑损伤并对其严重程度进行分期。

在这项研究之前，之前就有报道称，在AD患者死后的大脑中神经细胞中一种叫做tau的小蛋白质被一种叫做乙酰化的化学过程所修饰。但是这种变异是如何产生的，以及它在疾病过程中的作用，人们还不清楚。

“正常情况下，tau蛋白在神经细胞中发挥作用，以维持适当的轴突结构，轴突是神经细胞相互交流所需的神经细胞延伸，”哈林顿发现研究所(HDI)研究员、该研究的通讯作者Andrew A. Pieper说。“考虑到AD和脑外伤之间的关系，我们想知道脑外伤中乙酰化tau蛋白(ac-tau)的升高是否也会发生，如果是这样，那么这是否可以提供一个实验平台来研究其在神经细胞退化中的潜在作用。”

Pieper博士的实验室发现，在小鼠和大鼠多种形式的创伤性脑损伤中，ac-tau蛋白快速增长，如果神经细胞退化得不到治疗，ac-tau蛋白就会长期持续。他们还表明，当AD患者也有创伤性脑损伤病史时，AD患者大脑中ac-tau蛋白的增加会进一步加剧。

“我们的研究表明，在ac-tau蛋白上升后，神经细胞体和轴突交界处的一个特殊结构，称为轴突初始段，会被破坏，”该研究的共同第一作者Shin Min-Kyoo博士解释说。“结果，tau蛋白不再被适当地隔离在轴突中。这会导致轴突变性，随后是神经功能损害。”

研究小组在创伤后新的信号通路的三个节点上测试了治疗干预措施，他们认为这三个节点导致损伤后神经细胞ac-tau的增加。通过使用已知药物或实验药物，他们发现这三点都提供了有效的治疗机会。

令人惊讶的是，他们发现两种FDA批准的非甾体消炎药(通常用作止痛药的消炎药)-双水杨酸酯和二氟尼柳-对小鼠创伤性脑损伤后的神经有很强的保护作用。与所有其他非甾体类抗炎药不同，这两种药物抑制神经细胞中的乙酰转移酶，这种酶会在脑损伤后将乙酰基添加到tau蛋白上。（二氟尼柳是指在乙酰水杨酸的5 位上引入含氟取代基）

接下来，他们检查了超过700万的患者记录，发现与同期其他患者使用阿司匹林（乙酰水杨酸）相比，使用双水杨酸酯或二氟尼柳与AD和临床诊断的TBI的发生率降低相关。二氟尼柳和双水杨酸酯对乙酰转移酶的保护作用更强，这与二氟尼柳在抑制乙酰基转移酶方面的优越效力有关，由于非甾体抗炎药阿司匹林对乙酰转移酶没有抑制作用，因此被用作对照组。

最后，由于tau蛋白从大脑自由扩散到血液中，研究人员检测了脑外伤后血液中的ac-tau蛋白是否也会升高。在小鼠身上，他们发现血液中的ac-tau蛋白水平与大脑的水平密切相关，当小鼠接受降低大脑中的ac-tau蛋白从而保护神经细胞的治疗时，血液中的ac-tau蛋白水平会恢复正常。重要的是，他们还发现人类脑外伤患者血液中的ac-tau蛋白显著增加。

“这项研究有很多潜在的临床意义，”本文共同第一作者Edwin Vázquez-Rosa说。“首先，它表明了药物双水杨酸酯和二氟尼柳通过这种新机制提供了以前未被识别的神经保护活性，而且在为传统适应症患者开这些药物的过程中，似乎也相对保护了患者免受神经退行性疾病的发展。因此，这些药物也可能有助于保护TBI患者免受AD的侵袭。最后，我们的工作提供了一种新的脑外伤后神经退化的血液生物标记物，可以用来评估损伤后神经细胞退化的严重程度和进展。”

“我们的许多病人都患有脑外伤或AD。这些重要的发现将对我们的退伍军人人口产生巨大的、长期的影响。”

本研究的下一步涉及进一步研究ac-tau作为神经退行性疾病生物标志物的适用性，以及二氟尼柳或双水杨酸酯作为人神经保护药物的潜在效用，以及进一步研究ac-tau引起神经细胞恶化的机制。

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原文检索：Shin, M, Vázquez-Rosa, E., et al. "Reducing acetylated-tau is neuroprotective in brain injury." Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.032.