在艾滋病毒/艾滋病开始流行的40多年里，科学家们对这种病毒、疾病以及治疗方法有了很多了解。但有一件事他们仍然不完全了解，那就是到底哪些细胞最容易感染艾滋病毒。

如果没有这方面的知识，很难想象以这些细胞为目标来保护每年数百万第一次接触病毒的人，或者那些一旦停止治疗，感染可能会反弹的感染者。

科学家们很早就知道，这种病毒会锁定所谓的记忆CD4+ T细胞，这是一种帮助人体建立对抗病原体的持久免疫力的细胞。但这仍然是一个过于宽泛的类别，不能作为治疗的目标。

“CD4+ T细胞协调免疫反应对抗所有种类的病原体，所以你不能仅仅消除它们来预防艾滋病毒感染，”格拉德斯通副研究员Nadia Roan博士说。“但如果你能找到更特定的CD4+ T细胞亚群，这些细胞极易受到艾滋病毒感染，你可能就能靶向这些细胞而不会产生有害的副作用。”

很多关于HIV感染的知识来自于体外实验(在一个有壳培养皿中)，在那里科学家们将在实验室中培养的CD4+ T细胞暴露于病毒中。这些细胞培养对于通常发生感染的人体复杂生态系统来说并不是一个完美的模型。

体外感染是否会产生一种对病毒偏好的偏见?

为了回答这个问题，Roan和她的团队比较了11个处于不同感染阶段的个体在体外感染的CD4+ T细胞和血液中循环的CD4+ T细胞。一些血样是在献血者开始接受抗逆转录病毒治疗之前采集的，一些血样是在之后采集的。还有一些来自已经停止治疗并正在经历新一轮感染的个人。

利用多年来磨练的技术，研究人员建立了一个没有接受抗逆转录病毒治疗的个体中CD4+ T细胞的详细图谱，他们现在发表在科学杂志《细胞报告》(Cell Reports)上。

“我们的工作提供了新的见解，了解艾滋病毒是如何在人体中行为的基础，而不仅仅是在实验室里，”Roan说，他也是加州大学旧金山分校泌尿学副教授。“它告诉我们在活动性感染期间到底发生了什么，这本身就很有趣。此外，我们知道一些受感染的细胞会成为潜伏病毒的宿主，所以我们的工作可以帮助我们更好地理解宿主在感染期间是如何形成的。”

Roan和她的团队采用了一种叫做CyTOF/PP-SLIDE的技术，这种技术可以根据细胞表面所含或携带的蛋白质精确地区分细胞。有了这些信息，科学家们可以将CD4+ T细胞划分为无数个亚群，然后确定某些亚群是否比其他亚群更容易受到感染。

这项技术的一个重要好处是，它可以追踪到被感染细胞在感染前的原始状态。

“这很重要，”Roan实验室的博士后研究员，也是这项研究的第一作者Guorui Xie说。“我们知道，当艾滋病毒感染细胞时，它会重塑细胞，使其不再包含与感染前完全相同的蛋白质水平。使用CyTOF/PP-SLIDE，我们可以在同一患者中识别出与感染细胞最接近的未感染细胞。这些未受感染的细胞可以给我们提供重要信息，告诉我们艾滋病毒在重塑细胞之前，它们的目标是什么。”

Roan的团队发现，在体内(人体内)感染的血液CD4+ T细胞中，重构确实广泛存在，在体外也是如此。在这个过程中，他们对艾滋病病毒的首选目标之一有了惊人的发现。先前的研究表明，艾滋病病毒更倾向于感染一种名为Tfh的CD4+ T细胞亚型，罗恩的团队证实了这些细胞易感染艾滋病病毒。然而，他们也发现病毒可以感染非Tfh细胞，并对其进行改造，使其具有Tfh细胞的特征。

Roan说:“这个结果给我们的研究领域敲响了警钟。”“仅仅通过观察受感染的细胞，你真的无法判断艾滋病毒更倾向于针对哪些细胞。你需要知道细胞在重塑之前的样子。”

科学家们还发现，重塑会导致受感染血细胞改变其表面，从而可能改变它们在体内的移动方式。Roan谨慎地推测，这可能有助于病毒引导被感染的细胞前往能够感染更多细胞的位置。

“不管它的确切目的是什么，重塑可能不只是一个偶然事件，”Roan补充说。“像艾滋病毒这样小的病毒，其生长和传播关键取决于宿主提供的资源。病毒对宿主细胞所做的一切很可能都不是意外。”

在体内和体外感染中，HIV最受欢迎的细胞的形态有所不同。研究人员发现有一种细胞子集在这两种情况下都被优先感染，这可能成为进一步实验室研究的有用模型。

该团队还证实，并非所有的CD4+ T细胞在体内都同样容易感染艾滋病毒，这给了他们希望，即最易感染的细胞最终可能成为预防干预的目标。

Roan课题组现在计划从更多捐赠者那里获得血液样本，以观察首次感染和治疗失败后复阳的艾滋病毒之间，或者男性和女性之间的目标是否不同。最终，他们还想研究来自粘膜组织(如肠道和生殖道)的体内感染细胞，大多数艾滋病毒感染都是从这些组织开始的。但这些样品要难得多。

与此同时，研究人员正在公开他们分析过的所有细胞的图谱，以及他们在艾滋病毒感染后发现的这些细胞中受影响的几十种蛋白质，他们希望这将成为艾滋病毒研究界的宝贵资源。

Roan说:“在这个地图册中仍有许多有待发现的地方，它们可能有助于揭示关于艾滋病毒感染及其发展的新见解，并可能导致确定预防艾滋病毒/艾滋病的新方法。”

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Characterization of HIV-induced remodeling reveals differences in infection susceptibility of memory CD4+ T cell subsets in vivo Cell Reports on April 27, 2021: https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00354-5.