费城儿童医院的研究人员开发出一种治疗血液疾病（比如镰状细胞病和β-地中海贫血）的概念验证疗法，这种疗法可以通过激活胎儿和成人血红蛋白的产生来提高血红蛋白水平。研究人员利用一种病毒载体来重新激活胎儿血红蛋白的产生，抑制突变血红蛋白，并提供功能性的成人血红蛋白。这项研究结果于近日发表在《Haematologica》杂志上。

资深作者Stefano Rivella博士说：“到目前为止，研究人员一直通过两种方法来治疗镰状细胞病或β-地中海贫血等血液疾病：一是增加成人血红蛋白基因的功能拷贝，二是增加胎儿血红蛋白的产生。在这项研究中，我们同时开展了这两项研究，为这些患者产生更多的血红蛋白提供了机会。”

镰状细胞病和β-地中海贫血是由血红蛋白基因突变引起的遗传性血液疾病，血红蛋白是一种存在于红细胞内的蛋白质，可将氧气从肺部输送到全身组织。在子宫内，γ-珠蛋白基因产生胎儿血红蛋白，但在出生后，该基因被关闭，β-珠蛋白基因打开，产生成人血红蛋白。

镰状细胞病和β-地中海贫血患者的β-珠蛋白基因发生突变，导致血红蛋白产生突变，从而引起严重的健康并发症，比如生长迟缓、黄疸、疼痛、肺动脉高压和中风。

目前的研究主要是通过增加胎儿血红蛋白或通过基因治疗增加成人血红蛋白的功能拷贝，从而治疗这些血液疾病。然而，这两种方法都有局限性，还没有被确定为完全治愈的方法。

为了提高血红蛋白的水平，研究团队此次将这两种策略结合到单一的基因治疗载体中。为此，他们研究了一种名为BCL11A的转录因子，这种转录因子能够有效地关闭胎儿血红蛋白的开关，并打开成人血红蛋白生成的开关。研究人员假设，如果他们可以采用一种改造载体来抑制BCL11A，这将使胎儿血红蛋白的产生保持开启，同时关闭突变成人血红蛋白的产生。与此同时，他们还添加一个β-珠蛋白基因的功能拷贝，诱导更多的血红蛋白产生。

在细胞系研究中，研究人员测试了他们的载体，其中包括一个编码成人血红蛋白的基因和一段靶向BCL11A的miRNA序列。他们发现，该载体能够在体外同时提高胎儿和成人血红蛋白。虽然BCL11A没有被完全敲除，但这种抑制足以减少突变成人血红蛋白的产生。通过双管齐下的策略，这种载体能够比单独表达β-珠蛋白的载体诱导更多的功能性血红蛋白生成。

“未来，我们计划使用更强大的载体来评估这种方法，”Rivella说。“通过结合这两种技术，我们希望制造出一种更强大的载体，为血液病患者提供治疗水平的血红蛋白。”

这项研究得到了费城儿童医院CuRED Frontier计划的支持，该计划致力于为镰状细胞病和β-地中海贫血等血液疾病寻找新型和改进的治疗方法。

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Silvia Pires Lourenco, Danuta Jarocha, Valentina Ghiaccio, Amaliris Guerra, Osheiza Abdulmalik, Ping La, Alexandra Zezulin, Kim Smith-Whitley, Janet L. Kwiatkowski, Virginia Guzikowski, Yukio Nakamura, Tobias Raabe, Laura Breda, Stefano Rivella. Inclusion of a shRNA targeting BCL11A into a β-globin expressing vector allows concurrent synthesis of curative adult and fetal hemoglobin. Haematologica, 2021; DOI: 10.3324/haematol.2020.276634