波恩大学医院人类遗传学研究所的研究人员在他们的工作中结合了各种数据源。在研究过程中，他们在人类基因组中发现了五个新的区域，在这些区域中，DNA序列的变化与畸形风险的增加有关。目前已知共有45个这样的风险地区。对于其中一些，研究人员还能够显示哪些基因受到这些变化的影响。“我们的研究结果不仅为这种疾病的发展提供了新的见解，也为整个早期胚胎的面部发育提供了新的见解，”克斯汀·路德维希博士解释说。

路德维希在波恩大学医院的人类遗传学研究所领导了一个名为Emmy Noether的初级研究小组，主要研究唇腭裂的遗传原因。据估计，基因对这种常见畸形的平均贡献率超过90%。“基因的作用是复杂的，”路德维希说。“这意味着导致畸形的不是一个基因，而是一整套基因。”

将之前发表的基因组研究的数据结合起来

每个人的蓝图都储存在他或她的DNA中，这是一个巨大的词汇库，大约有30亿个字母。每个人都是不同的，他们的DNA字典的内容也相应不同。然而，对于唇腭裂患者来说，至少与该疾病有关的通道应该是相似的。科学利用了这一基本假设:通过比较数百万个地点的数千个受影响个体的DNA，研究人员可以确定导致更高疾病风险的基因区域。

近年来，一系列这样的“全基因组关联研究”(GWAS)已经发表。“我们现在已经结合了以前发表的GWAS的数据，”Julia Welzenbach博士解释说，她是路德维希团队的博士后研究员，领导了现在已经发表的研究。这使得我们有可能在DNA中发现那些仅仅轻微增加畸形风险，因此在个体研究中被忽视的变化。Welzenbach说:“通过这种方式，我们确定了以前未知的五个风险区域。”

然而，这并不自动有助于更好地了解这种疾病:只有大约2%的DNA实际上包含基因信息，即构建蛋白质的直接指令。科学才刚刚开始了解剩下的98%是干什么用的。Welzenbach解释说:“我们今天知道的45个风险区域都在那98%，我们也称之为非编码区域。”

现在已经知道，非编码DNA的一部分用于调节基因的活动。例如，这些DNA区域中的一些确保了某个基因在某些组织中被更频繁地读取。这样的调节区域因此也被称为增强子。然而，另一些则起到了“消音器”的作用——它们关闭了某些基因。

突变影响调控DNA元件

在每个细胞中，只有特定的基因在特定的发育时期是活跃的。换句话说，基因活动有一种细胞类型和时间特异性的模式，而沉默子和增强子对此负有部分责任。路德维希说:“现在已知一些调控DNA序列在胚胎早期面部发育过程中起到沉默或增强的作用。”“我们能够从GWAS数据中显示出一些基因变化，它们会影响这些调控序列，因此也显示出哪些基因的活性增加或减少。”

据推测，今天已知的45个风险区域中的每一个都会改变增强器或消音器的效果。通过这种方式，他们破坏了基因的精细平衡的活动模式，而这种模式在无错误的面部发育中起着重要作用。正是这种破坏，加上其他因素，增加了个体患唇腭裂的风险。

Journal Reference:

1. Julia Welzenbach, Nigel L. Hammond, Miloš Nikolić, Frederic Thieme, Nina Ishorst, Elizabeth J. Leslie, Seth M. Weinberg, Terri H. Beaty, Mary L. Marazita, Elisabeth Mangold, Michael Knapp, Justin Cotney, Alvaro Rada-Iglesias, Michael J. Dixon, Kerstin U. Ludwig. Integrative approaches generate insights into the architecture of non-syndromic cleft lip with or without cleft palate. Human Genetics and Genomics Advances, 2021; 2 (3): 100038 DOI: 10.1016/j.xhgg.2021.100038