由密歇根大学罗格尔癌症中心(University of Michigan Rogel Cancer Center)领导的研究人员从一个简单的线索开始:一种有望对抗转移性去势前列腺癌细胞的抑制剂。这是最具挑战性的前列腺癌类型——已经对激素治疗产生抗药性的晚期疾病。

从那里，他们继续解开这张网，以发现阻止免疫系统作出反应的多层细胞过程。用这种抑制剂突破它们，免疫冷的肿瘤就会突然变红。

“免疫疗法极大地改善了某些癌症的治疗效果。但前列腺癌是典型的免疫感冒，这意味着这些患者从免疫疗法中获益甚微。找到一种加速免疫反应的方法将为改善病人的预后创造巨大的机会，”Arul M. Chinnaiyan医学博士说，他是密歇根州转化病理学中心主任和密歇根州医学病理学教授。Chinnaiyan是发表在《自然癌症》杂志上的论文的资深作者。

研究人员首先筛选了一个包含167种抗前列腺癌细胞抑制剂的文库。他们发现ESK981的影响最大。

ESK981是一类被称为多酪氨酸激酶抑制剂的药物，旨在击中多个靶点。这意味着它的功能就像一种综合疗法，能够在多个方面阻止癌症。它最初是为了检查血管生长而开发的，已经在一期临床试验中进行了测试，发现它是安全的，耐受性良好。

在具有转移性去势性前列腺癌的细胞系和小鼠中，研究人员发现ESK981抑制肿瘤生长。

“这种反应很有趣，但我们想了解ESK981在前列腺癌细胞中的作用机制，”Chinnaiyan说。

他们发现了几个细胞过程正在发生。首先是一种叫做自噬的细胞死亡的作用。作者惊奇地发现ESK981在肿瘤细胞中是一种有效的自噬抑制剂。这导致癌细胞产生一种叫做CXCL10的蛋白质，这种蛋白质导致免疫T细胞聚集到肿瘤上。

但还有一层要做。最终，他们将其追溯到PIKfyve，一种叫做脂激酶的蛋白质。作者发现ESK981直接以PIKfyve为靶点，影响代谢和细胞死亡的多个过程。

研究人员通过在细胞系和小鼠中敲除PIKfyve证实了这一点。他们看到了相同的过程:肿瘤停止生长，自噬得到控制，更多的T细胞被招募到肿瘤中。当他们在PIKfyve基因敲除中加入免疫检查点抑制剂时，效果更加显著，显著减少了肿瘤。

克服对免疫疗法的耐药性是前列腺癌的迫切需要。PIKfyve是一个很有前途的靶点，特别是与免疫检查点抑制剂联合使用。这种组合有可能扩大免疫治疗的益处，使以前对肿瘤没有反应的患者受益，”Chinnaiyan说。

基于这些发现，研究人员已经开始使用ESK981单独或联合免疫疗法nivolumab治疗转移性去势抵抗前列腺癌的2期临床试验。

额外的作者:渊源乔Jae恩彩,让c .天山,斯蒂芬妮·a·Simko Thekkelnaycke Rajendiran, Josh n .签证官安德鲁·d·Delekta Lisha Wang样板房,内森·b·霍奇Parth德赛,塞尔吉奥·门多萨,克里斯汀Juckette爱丽丝徐,Tanu索尼,苏风韵,瑞王,Xuhong曹,秦文君Yu Ilona Kryczek,小明王Xiaoju Wang Javed西迪基,甄王Amelie Bernard, Ester Fernandez-Salas, Nora M. Navone, Stephanie J. Ellison, Ke Ding, Eeva-Liisa Eskelinen, Elisabeth I. Heath, Daniel J. Klionsky，邹卫平

资助:前列腺癌基金会挑战奖，国家癌症研究所前列腺孢子基金P50CA186786，国防部基金PC130151P1，国家卫生研究院基金GM131919。

此外，个人研究人员还得到了NCI R35CA231996、Howard Hughes医学研究所、A. Alfred Taubman研究所、美国癌症协会、PCF青年研究员奖、国防部博士后奖W81XWH-16-1-0195和芬兰科学院的支持。

披露:密歇根大学已经就基于这项研究的发现提交了一份披露文件。Chinnaiyan和Qiao被命名为共同发明人。Esanik Therapeutics Inc.从Teva Pharmaceuticals获得ESK981许可。Chinnaiyan是Esanik Therapeutics Inc.的联合创始人和科学顾问委员会成员。Esanik Therapeutics或梯瓦制药没有参与这项研究的设计或批准，这项研究也没有得到他们的资助。

Journal Reference:

1. Yuanyuan Qiao, Jae Eun Choi, Jean C. Tien, Stephanie A. Simko, Thekkelnaycke Rajendiran, Josh N. Vo, Andrew D. Delekta, Lisha Wang, Lanbo Xiao, Nathan B. Hodge, Parth Desai, Sergio Mendoza, Kristin Juckette, Alice Xu, Tanu Soni, Fengyun Su, Rui Wang, Xuhong Cao, Jiali Yu, Ilona Kryczek, Xiao-Ming Wang, Xiaoju Wang, Javed Siddiqui, Zhen Wang, Amélie Bernard, Ester Fernandez-Salas, Nora M. Navone, Stephanie J. Ellison, Ke Ding, Eeva-Liisa Eskelinen, Elisabeth I. Heath, Daniel J. Klionsky, Weiping Zou, Arul M. Chinnaiyan. Autophagy inhibition by targeting PIKfyve potentiates response to immune checkpoint blockade in prostate cancer. Nature Cancer, 2021; DOI: 10.1038/s43018-021-00237-1