恶性疟原虫是人类感染疟疾的最严重形式之一，其特点是周期性发热(每次完成一个无性繁殖周期并将寄生虫释放到血液中)。这是因为发烧是我们身体对抗病原体反应的一个重要因素，因为它影响细胞蛋白质的稳定性，并有助于减少寄生虫负担。反过来，大多数生物都有一种防御温度升高的机制:热休克蛋白(HSP)的表达，作为伴侣。

“在大多数真核生物中，从酵母到哺乳动物，这些蛋白质的表达依赖于一种高度保守的转录因子HSF1，”ISGlobal ICREA研究员和研究协调员Alfred Cortés解释说。“然而，疟疾寄生虫——也是真核生物——缺乏HSF1基因，尽管我们知道它们可以在发热温度下生存，”他补充说。

在这项研究中，Cortés和他的团队开始调查疟原虫如何在没有HSF1的情况下调节对高温(或热休克)的反应。他们观察到，在实验室中生长的恶性疟原虫细胞系在暴露于41.5oC的温度下失去了生存能力，这是由于一种他们命名为PfAP2-HS的基因突变所致。他们发现PfAP2-HS作为一个转录因子，通过与热休克蛋白hsp70-1和hsp90各自的启动子(即基因的“开关按钮”)结合，激活它们的表达。他们还表明，缺乏PfAP2-HS基因的工程寄生虫在高温下不仅存活率较低，而且在37oC的“正常”温度下生长也会下降。

该研究的第一作者elisabeth Tintó-Font说:“这意味着，除了在保护热休克反应中发挥作用外，PfAP2-HS对于维持寄生虫在基础温度下的蛋白质稳定性也很重要。”此外，由于蛋白质平衡的改变，恶性疟原虫中PfAP2-HS的缺失导致疟原虫对抗疟药物青蒿素的敏感性更高。

研究小组在分析的所有疟原虫物种中发现了PfAP2-HS的同源物，甚至在那些感染小鼠且不引起发烧的疟原虫中也发现了。Cortés说:“这表明，至少在这些物种中，由AP2-HS协调的反应可以保护宿主免受其他不利条件的影响。”“这是在疟原虫中描述的第一个能够调节对不利宿主条件的反应的转录因子，包括发烧。PfAP2-HS就像一个“指挥”，协调参与反应的其他蛋白质。

Journal Reference:

1. Elisabet Tintó-Font, Lucas Michel-Todó, Timothy J. Russell, Núria Casas-Vila, David J. Conway, Zbynek Bozdech, Manuel Llinás, Alfred Cortés. A heat-shock response regulated by the PfAP2-HS transcription factor protects human malaria parasites from febrile temperatures. Nature Microbiology, Aug. 16, 2021; DOI: 10.1038/s41564-021-00940-w