伯明翰的科学家们描述了一种潜在的抗血栓治疗的新靶点和策略，这项研究为血液凝血在感染性和炎性疾病中的作用提供了新的视角。

他们的发现表明了一种新的血小板激活机制，涉及结合蛋白S100 A8/A9到GPIbα血小板受体，这在以前没有被描述为抗凝治疗的靶点。

这些研究由心血管科学研究所伯明翰血小板小组的Martina Colicchia博士和Julie Rayes博士进行，研究结果将于8月27日在2021年ESC大会上公布。

S100A8/A9在白细胞(中性粒细胞)中表达，是一种危险相关分子模式(DAMP)，包括在疾病期间启动炎症反应的多种分子家族。

通常储存在细胞内的S100 A8/A9在感染或炎症期间被释放到循环中，在那里它激活其他免疫细胞。在动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤等心血管疾病中，如心肌梗死(心脏病发作)后、心脏手术或循环骤停、心力衰竭和COVID-19等感染时，其水平会升高。心肌梗死后高水平的S100 A8/A9也与晚期支架血栓形成和心力衰竭的高风险相关。

研究人员从重症监护室COVID-19患者的血液中提取的87名重症患者血浆中S100 A8/A9的浓度持续较高(10-40 μ g/ml)。一项回顾性分析显示，从第一次抽血后的第二天开始，非存活ICU(重症监护病房)患者的平均S100 A8/A9水平持续上升。而那些存活下来的人，从第2天开始，血清素水平就下降了。通过对COVID-19肺部尸检，他们还发现致命COVID-19患者肺部的血小板-中性粒细胞相互作用增加。

在这些发现之后，研究人员将他们的注意力转向S100 A8/A9是否或如何影响血小板功能，并发现重组人S100 A8/A9诱导健康人类血液样本中促凝血小板的形成，这是一种支持凝血的血小板群体。

血小板活化水平既显著又依赖于浓度，并在使用一系列亲凝标志物的研究中得到证实。检测的促凝血小板S100A8/A9水平与COVID-19患者血浆中观察到的S100A8/A9水平一致。

令人惊讶的是，他们的研究结果显示，虽然重组S100 A8/A9不诱导血小板聚集，但它确实诱导全血中纤维蛋白的生成。

朱莉·雷博士评论道:“这些发现令人兴奋。最近有研究表明，在COVID-19患者中存在促凝血小板及其对血栓形成的贡献和更糟的结局。然而，这些促凝血小板的诱导机制和如何阻断尚不清楚。在这里，我们描述了这些促凝血小板形成的一种新机制，并确定GPIbα是导致这种效果的原因。”

研究人员随后测试了S100 A8/A9诱导的血小板活化是否可以通过抗血小板药物和非甾体抗炎药或靶向S100 A8/A9的已知受体来降低。他们发现这些药物没有效果，已知受体靶点，但小鼠研究表明，重组小鼠S100A8/A9通过GPIbα受体诱导促凝血小板的形成，而GPIbα受体以前从未被描述为S100A8/A9的受体和DAMPs的靶点。

使用人类血小板的研究证实了这一点，表明重组GP1bα抑制S100A8/A9的激活(通过p -选择素表达、gpiibiia激活和磷脂酰丝氨酸暴露测量)。这一结论通过对一名Bernard Soulier综合征患者的血小板分离试验得到了进一步证实。Bernard Soulier综合征是一种罕见的遗传性疾病，导致血小板缺乏GPIbα受体，在任何剂量水平上对S100 A8/A9均无反应。

Colicchia博士评论道:“我们已经描述了一种由S100A8/A9介导的促凝血小板形成的新机制，它作为血小板上的湿剂，导致纤维蛋白生成和血栓形成。重要的是，这种血栓前通路对经典抗血小板药物具有耐药性。GPIbα受体以前被认为是一种信号传递少的粘附受体，但我们的研究表明，这一尚未完全阐明的途径，可能是急性和慢性炎症条件下预防和治疗血栓形成的新靶点。包括COVID-19患者和心血管疾病患者。”

伯明翰大学企业已经提交了一项基于广泛基础的专利申请，涉及S100A8/A9和GPIbα受体在治疗和预防炎症和血栓性疾病中的相互作用。

研究人员正在继续研究基本机制和途径，欢迎研究合作者或可提供COVID-19患者血清或血浆的医院咨询。

S100A8/A9水平在COVID-19患者中升高，并以gpib依赖的方式诱导促凝血小板，将于8月27日起在https://digital-congress.escardio.org/ESC-Congress/sessions/2868-latest-basic-translational-science上按需提供