巴塞罗那大学Autònoma de Barcelona (UAB)的一个研究小组制造了第一个大鼠模型，重现了黏多糖病Ⅳ型综合征(也被称为Morquio A综合征)患者经历的所有致残改变。该团队已经开发出一种基因疗法，在单次静脉注射病毒载体后，完全纠正了大鼠模型中严重的全身改变。这项研究为未来的治疗打开了一扇门，这种治疗可以在年轻时对被诊断患有这种罕见疾病的患者实施，从而防止骨畸形、骨关节炎并发症和其他危及生命的改变。

黏多糖病Ⅳ型综合征是一种罕见的疾病引起的GALNS酶的缺乏,导致骨骼生长变化(骨骼发育不良),软骨和并发症的迅速恶化心脏和气管导致心肺并发症会导致过早死亡。最初的症状出现在幼儿(约2岁)，在最严重的病例中，死亡一般发生在20岁左右。目前还没有治愈这种疾病的方法，目前基于酶替代的治疗方法无法纠正骨骼异常。

UAB的研究人员已经制造了第一个Morquio A综合征的大鼠模型，与现有的小鼠模型相比，特别是骨骼发育不良、早期软骨恶化、心脏瓣膜和气管改变，类似于人类患者。利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术，作者制造了一只携带基因组突变的大鼠，这种突变会导致人类最常见和最严重的这种疾病。

之后，研究人员开发了第一个基因治疗方法，在新的大鼠模型中恢复了Morquio A的全部过多病理改变。这种基因疗法是基于静脉注射一种编码GALNS酶的病毒载体。基因治疗介导了治疗基因的广泛生物分布和普遍表达，特别是在整个骨骼系统。这使得这种酶可以在所有受影响的组织中长期产生，从而防止骨骼、软骨、气管和心脏的改变。

UAB的研究员和这项研究的负责人法蒂玛·博世解释说:“对四周大的Morquio A大鼠进行基因治疗，完全恢复了疾病的临床症状，如骨骼生长改变、牙齿畸形和脆弱性、关节软骨病理，以及呼吸和心血管并发症。”

目前，尚无基因治疗方法用于治疗Morquio A患者。这种由UAB开发的新疗法可使这种酶在全身持续产生，特别是在骨骼内。因此，它可以用于治疗早期诊断为该病的儿童，那时骨形成非常活跃，骨骼改变不是不可逆的。

“我们团队开发的基因疗法有可能纠正人类的Morquio A。然而，在将治疗转移到临床阶段之前，需要对治疗载体在大型动物中的生物分布和长期安全性进行研究。”博世博士总结道。

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Nature Communications

DOI

10.1038/s41467-021-25697-y