阿尔茨海默病多发生在老年前期和老年期，65岁以后发生的称为阿尔茨海默病(Alzheimer 's disease, AD)。目前，全球约有5000万人患有痴呆症，痴呆症已成为全球范围内一个重要的健康问题。

有人说阿尔茨海默氏症是上帝最恶毒的诅咒。由于发病原因不明，没有药物治疗，只能延缓病程。虽然以前研究过各种治疗AD的方法，但都没有显示出改善疾病的效果。这可能是由于在AD进展期间给药时机不佳。

最近的临床研究表明，在AD临床症状出现20年前，就出现了以β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau蛋白纤维缠结为特征的病理改变。单克隆抗体选择性地靶向蛋白质聚集以进行早期干预显示了良好的治疗潜力。这提示对AD的早期诊断和干预以及轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)的缓解是必要的，具有积极意义。

越来越多的研究表明，肠道菌群是调节肠道脑功能的关键因素之一。微生物群和大脑通过多种渠道进行交流，包括免疫系统、迷走神经和肠神经系统(即微生物群-肠-脑轴系统)。因此，通过探索微生物-肠-脑轴之间的关系，找到维持大脑健康的靶向微生物，已成为一种很有前景的疾病干预手段。

最近，日本东京工业大学Takuji Yamada团队在《Cell Reports Medicine》上发表了题为《鉴定prausnitzii Faecalibacterium菌株用于肠道微生物群落干预阿尔茨海默病型痴呆症》的研究论文。比较健康的轻度粪便16S rRNA基因测序认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer 's disease, AD)组组成的肠道菌群发现肠道关键菌株- P Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii)有保护人们患痴呆症的作用，并强调普氏F. prausnitzii菌株可以作为一种肠道微生物手段来干预潜在的ad型痴呆人群。

研究内容

首先，为了确定潜在的微生物种群来预防MCI，作者进行了一项横断面研究。作者收集了日本群马县草津地区健康组、MCI组、AD组的人类粪便样本。通过16S rRNA基因测序分析肠道微生物组成，共检测到129属。在此基础上，采用Bray-Curtis PCoA和permutation multivariate analysis of variance (PERMANOVA)检测了总属的组成情况。

结果表明，健康组与MCI组的微生物属组成存在差异(R2 = 0.0465, p = 0.0968)，而健康组与AD组无差异(R2 = 0.0534, p = 0.1423)。其中，MCI组与AD组之间的距离显著高于健康组。Shannon-Wiener Alpha多样性指数各组间无显著差异。

在129个属中，ALDEx2的差异丰度分析表明，健康组和MCI组间有6个属的丰度存在显著差异。与健康组相比，MCI组Faecalibacterium、Ruminococcaceae、Anaerostipes、Ruminoccocus_C和cag41的丰度显著降低，Prevotella在MCI组的丰度显著升高。健康组和AD组间真细菌丰度差异显著。

此外，作者发现prausnitzii Faecalibacterium的丰度与MCI疾病的相关性最显著，该菌株在MCI组的丰度显著降低。

在对比分析肠道微生物组成的基础上，作者进一步筛选出并分离出普劳氏F. prausnitzii菌株，认为该菌株是预防轻度认知障碍最有希望的候选菌株。

为了检验普劳尼茨F. prausnitzii与认知能力之间的因果关系，作者将分离的普劳尼茨F. prausnitzii菌株用于AD小鼠模型中，成功鉴定出两种有效菌株Fp14和Fp360。

对a β注射小鼠给予Fp14和Fp360口服治疗，结果表明，活Fp360在Y迷宫试验和被动回避试验中均能显著改善a β诱导的认知障碍，而巴氏杀菌后的Fp360则无此作用。有趣的是，在Fp14处理的小鼠中，巴氏杀菌后的Fp14可以显著改善a β诱导的认知障碍。

在确认Fp14和Fp360为有效菌株后，通过全基因组比较和宏基因组shotgun测序确定了仅在这些有效菌株中发现的特异性同源性，健康组比MCI组丰富。此外，代谢组和RNA测序(RNA-seq)分析表明，Fp14与宿主氧化应激和大脑线粒体功能之间存在关联。

由于普氏F. prausnitzii的局限性之一是其对氧的高度敏感性，我们进一步探索了巴氏杀菌后获得的失活Fp14是否具有缓解大脑认知障碍的作用。因此，笔者对巴氏杀菌后的Fp14进行进一步分析，并对行为动物实验获得的海马进行代谢组学和RNA-seq分析，探索其潜在的治疗机制。

代谢组分析检测到355个代谢物。其中，经巴氏杀菌后的Fp14显著降低了胸腺嘧啶和n6 -甲基-2′-脱氧腺苷的含量，亚丁酸也有下降的趋势。据报道，这些代谢物与氧化应激和线粒体功能有关。

RNA-seq分析也检测到15个差异表达的转录本。其中，巴氏杀菌后的Fp14显著降低了PACS-2蛋白的转录水平，也有报道称这与线粒体功能有关。

 原文标题：

Identification of Faecalibacterium prausnitzii strains for gut microbiome-based intervention in Alzheimer’s disease-type dementia