左图：细胞核的三维示意图，代表其位于中心的经典DNA组织理论。
右图：将拉面碗转过头——果蝇幼虫肌肉细胞细胞核的显微图像。DNA的长链（红色）连接到核膜（绿色）——核膜的内层。魏茨曼科学研究所

核的外围

如果你打开一本生物学教科书，浏览描述DNA在细胞核中如何组织的图像，你很可能会开始感到饥饿；DNA链看起来就像一碗拉面：长长的绳子漂浮在液体中。然而，根据分子遗传学系的Talila Volk教授和魏茨曼科学研究所化学和生物物理系的Sam Safran教授合作完成的两项新研究——一项是实验研究[1]，另一项是理论研究[2]，这一形象应该重新考虑。

阐明这一点至关重要，因为DNA在细胞核中的空间排列可以影响DNA分子中包含的基因的表达，从而影响细胞中发现的蛋白质。

这个故事始于Volk研究机械力如何影响肌肉中的细胞核，并发现肌肉收缩对基因表达模式有直接影响的证据。“我们无法进一步探索这一点，因为现有的方法依赖于化学保存细胞的成像，因此无法捕捉实际工作肌肉细胞核中发生的情况，”她说。

为了解决这个问题，Volk研究小组的助理研究员Dana Lorber博士领导了一种装置的设计，使研究活体果蝇幼虫的肌肉细胞核成为可能。该装置将微小半透明的幼虫固定在一个凹槽内，允许其收缩和放松肌肉，但限制其运动，以便荧光显微镜对其进行扫描。利用该装置，研究人员获得了内部线性组织的DNA及其蛋白质复合物（称为染色质）的图像，这些复合物被肌肉细胞核的膜包围。

Lorber和Volk团队的博士后Daria Amiad Pavlov博士期待着满满一碗拉面，但结果令他们大吃一惊。这些“面条”或长染色质分子并没有填满整个细胞核，而是被组织成一个相对较薄的层，附着在细胞核内壁上。与油和水相互作用的结果类似，也就是所谓的“相分离”，染色质从细胞核内的大部分液体中分离出来，并在其外围找到位置，而大部分流体介质仍位于中心。研究人员意识到，他们正在着手解决一个基本的生物学问题，即染色质和DNA是如何在活生物体的细胞核中组织起来的。“结果出乎意料，我们必须确保没有任何错误，而且这个组织是全局性的，”Lorber说。

这一令人惊讶的发现解决了一个基本的生物学问题——活体细胞核中的DNA是如何组织的。

在与Safran的团队合作后，他们得出了没有错误的结论。Safran和博士后Gaurav Bajpai博士建立了一个理论模型，其中包括控制细胞核内染色质组织的物理因素，例如染色质与其液体环境之间以及染色质与核膜之间的相对吸引力。该模型预测染色质应与液相分离，这取决于细胞核中的相对液体量（水合作用）。此外，相分离的染色质可以沿着核膜内部排列——就像Volk的团队在他们的实验中发现的那样。

研究小组还解释了为什么在其他科学家之前的研究中，染色质似乎充满了细胞核。“当科学家将细胞放在玻片上以便在显微镜下研究时，他们会改变细胞的体积并使其变平。这可能会扰乱控制染色质排列的一些力，并减少细胞核上部到其底部之间的距离，”Safran解释说。

为了确保这些发现不局限于果蝇肌肉细胞，Lorber和Amiad Pavlov与免疫系Ronen Alon教授小组的Francesco Roncato博士联手检查了活的人类白细胞。在这种情况下，染色质也被类似地组织成一层排列在核内壁上。”这表明我们所发现的很可能是一种普遍现象，而且这种染色质组织在整个进化过程中可能是保守的，”Amiad Pavlov说。

三维染色质模拟显示，细胞核中的染色质组织依赖于染色质与核层之间的物理相互作用。当这些相互作用减弱时（从左到右）——从肌营养不良到神经系统疾病等多种疾病都是如此——染色质从细胞核的外围转移到其中心。

这项研究为研究DNA在细胞中的组织结构开辟了新的途径，并进一步研究了作用于细胞核和染色质的物理力，从而影响基因表达。一个潜在的方向是探索健康和疾病中的DNA组织是否存在差异。如果是这样的话，这种差异可能被用于诊断，例如，作为检测癌细胞的新参数。在胚胎发育研究中，探索DNA组织可能有助于澄清机械力是否影响细胞分化为新的命运。最后，我们知道细胞表面的硬度会改变其基因的表达。新的研究表明，这可能与表面对核膜的推拉以及由此对细胞核内DNA组织的影响有关。更好地理解这种相互作用可能有助于控制用于具有所需特性的工程组织的细胞中的基因表达。

DNA及其染色质包装被认为占据了核体积的60%。魏茨曼研究所的科学家在他们的研究中发现，这一比例仅为31%。

原文检索：

1.“Live imaging of chromatin distribution reveals novel principles of nuclear architecture and chromatin compartmentalization” by Daria Amiad-Pavlov, Dana Lorber, Gaurav Bajpai, Adriana Reuveny, Francesco Roncato, Ronen Alon, Samuel Safran and Talila Volk, 2 June 2021, Science Advances.
DOI: 10.1126/sciadv.abf6251
2.“Mesoscale phase separation of chromatin in the nucleus” by Gaurav Bajpai, Daria Amiad Pavlov, Dana Lorber, Talila Volk and Samuel Safran, 4 May 2021, eLife.
DOI: 10.7554/eLife.63976