为了复制CAR-T治疗血癌的成功，实体肿瘤研究的一个关键方向是使工程免疫细胞更好地靶向肿瘤。

现在，来自意大利IRCCS圣拉斐尔科学研究所的研究人员提出了一种方法来做到这一点。

他们发现一种被称为N-聚糖的糖基结构，表达在胰腺肿瘤细胞的表面，保护癌细胞不被CAR-T细胞杀死。

用葡萄糖/甘露糖类似物2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)破坏肿瘤表面的“糖涂层”，增强了CAR-T对不同小鼠胰腺癌模型的杀伤能力，并显示出体外实验对其他癌症有良好的疗效。

研究结果发表在1月19日的《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上。这一发现可能为设计更好的CAR-T细胞治疗胰腺癌和其他实体肿瘤的策略铺平道路。

糖基化是糖基分子附着和修饰蛋白质的过程，在细胞过程中起着重要作用。

与健康细胞相比，癌细胞倾向于表现出异常的糖基化和糖聚糖涂层更多样化的表达。

其中，N-聚糖的增加是癌症中发现的最常见的改变之一。

胰腺癌预后极差，治疗选择有限。CAR-T治疗对其治疗也不太有效，需要开发更复杂的策略。

在这项研究中，该团队通过破坏MGAT5基因来阻断胰腺肿瘤细胞的支链N-聚糖，该基因编码合成外糖基膜的关键酶，然后靶向CAR-T细胞的CD44v6(一种高糖基化蛋白)来攻击癌细胞。

CAR-T细胞显示出明显增强的抗肿瘤活性:细胞溶解活性和增加细胞因子IFN-γ和TNF-α的产生。

通过深入研究提高疗效背后的机制，研究人员发现N-聚糖干扰免疫突触的形成。

CAR依赖这个突触来激活T细胞并发挥它们的功能，也就是说，CAR-T细胞和肿瘤细胞结合起来通过免疫突触杀死肿瘤细胞。

该团队随后试图用2DG抑制N-糖基化，因为它在肿瘤细胞中比健康细胞更容易积累。

在两种胰腺癌移植小鼠模型中，2DG和CAR-T细胞联合治疗显示了最好的肿瘤控制，与单一治疗相比，显著延长了小鼠的生存时间。

更重要的是，在同样使用2DG的小鼠中，进入肿瘤的T细胞表现出耗竭状态降低，一些免疫抑制标志物如TIM-3和PD-1的表达降低。

我们知道，持续的抗原刺激和抑制性受体的表达可能会导致T细胞耗尽，这是CAR-T细胞对抗实体肿瘤疗效的主要障碍。

这些发现表明，CAR-T与2DG的结合不仅提高了肿瘤清除能力，而且还允许CAR-T细胞逃脱免疫检查点抑制。

除了胰腺癌，2DG的加入也有助于提高CAR-T对其他高糖基化肿瘤的杀伤能力(单独使用CD44v6 CAR-T效果不佳)，包括卵巢癌和膀胱癌。

事实上，在成功对抗血液学肿瘤后，科学家们一直在积极寻求有效的解决方案，以克服阻碍CAR-T在实体肿瘤中发挥作用的障碍:

为了解决CAR靶向肿瘤特异性抗原的缺乏，宾夕法尼亚大学费城儿童医院(CHOP)的一个研究小组开发了一种新型的CAR-T，称为“肽中心型”CAR-T (PC CAR-T)。)这种疗法打破了CAR-T只能靶向肿瘤细胞表面抗原的限制。

CAR-T的优势在于可以通过CAR-T靶向肿瘤细胞内抗原，有望显著扩大CAR-T治疗的癌症类型和患者群体。

加拿大生物技术公司Oncolytics Biotech正在研究一种叫做pelareorep的溶瘤病毒，以改变可能抑制T细胞活性的恶性肿瘤微环境。

与梅奥诊所合作的研究表明，带有溶瘤病毒的CAR-T细胞增强了实体瘤小鼠的抗肿瘤活性。

在这项最新的研究中，圣拉斐尔科学研究所的研究人员认为，通过改善CAR-T细胞的激活和缓解CAR-T细胞衰竭，打破肿瘤细胞周围的糖屏障是克服固体肿瘤对CAR-T抵抗的关键。一种很有前途的耐药治疗策略。

总的来说，这一发现表明，CAR-T联合2DG可以对抗多层肿瘤抗性，包括肿瘤浸润不足和抑制通路的破坏。

参考文献:

1# Stop sugar coating cancer cells to empower CAR-T therapy in solid tumors (Source: FIERCE Biotech)
2# Beatrice Greco et al. Disrupting N-glycanexpression on tumor cells boosts chimeric antigen receptor T cell efficacy against solid malignancies. Science Translational Medicine. 2022.

(来源:互联网,仅参考)