癌症是全球第二大死因。在不同类型的癌症中，非小细胞肺癌(NSCLC)是导致患者死亡最多的癌症，而且大部分患者仍然无法治愈。不幸的是，即使是新批准的治疗方法也只能延长患者的生命几个月，只有少数人能长期存活。因此，人们正在寻求以新颖的方式治疗癌症的新疗法。在最近发表在《Cell Genomics》杂志上的一项研究中，伯尔尼大学和因塞尔医院的研究人员确定了针对这种癌症的药物开发的新靶点。

基因组的暗物质

为了寻找新的目标，他们研究了被称为“长链非编码RNA(lncRNAs)”的一类人们知之甚少的基因。lncRNAs大量存在于所谓的“暗物质”或非蛋白质编码DNA中，构成了我们基因组的绝大多数。人类基因组包含大约2万个“经典”蛋白质编码基因，但这个数字与10万个lncRNAs相比相形见绌。99%的lncRNAs的生物学功能是未知的。

正如lncRNAs的名称所暗示的那样，与mRNA不同，它们不编码蛋白质的构建计划。但和mRNA一样，lncRNAs的构建指令也包含在细胞的DNA中。

新工具确定潜在目标

为了研究lncRNAs在非小细胞肺癌中的作用，研究人员开始分析公开的数据集，看看哪些lncRNAs存在于非小细胞肺癌中。这一分析导致了超过800个lncRNAs的列表，它们对研究人员希望研究的NSCLC细胞的重要性。在这项研究中，他们开发了一种筛选系统，通过删除DNA中的部分构建指令来阻止所选lncRNAs的产生。

他们将他们的筛选系统应用于来自患者的两种NSCLC细胞系，并观察对所选lncRNAs的抑制是如何影响癌细胞的所谓“特征”的。标志是有助于疾病进展的细胞行为:增殖，转移形成和治疗耐药性。伯尔尼大学助理教授Rory Johnson说:“评估三种不同癌症特征的优势在于，我们有一个全面的视角，但也有来自不同实验的大量数据，从这些数据中我们需要得出一个对非小细胞肺癌很重要的长非编码RNA的单一列表。”他领导了NCCR RNA与疾病资助项目。分析最终得出了80个高置信度的候选lncRNAs，这些lncRNAs对NSCLC非常重要。从这80个基因中，研究人员挑选了几个lncRNAs用于后续实验。

用短RNA破坏长RNA

在这些后续实验中，我们使用了一种方法，这种方法不是在DNA水平上起作用，而是在lncRNAs产生后针对其作用。为此，研究人员使用了被称为反义寡核苷酸(ASOs)的化学合成的小RNA，它与目标lncRNA结合并导致其降解。值得注意的是，一些ASOs已被批准用于治疗人类疾病，但还没有一个ASO用于癌症。

这些后续实验表明，对于大多数被提取的lncRNAs, ASO对它们的破坏抑制了细胞培养中的癌细胞分裂。重要的是，同样的治疗对非癌变的肺细胞几乎没有影响，这些细胞不应该受到癌症治疗的伤害。在一个比细胞培养更接近肿瘤的非小细胞肺癌(NSCLC)三维模型中，用ASO抑制单个lncRNAs可使肿瘤生长减少一半以上。“我们对反义寡核苷酸在不同模型中抑制肿瘤生长的效果感到非常惊讶，”共同第一作者Taisia Polidori说。

其他类型肿瘤的治疗进展和应用

研究人员正在继续进行临床前癌症模型的研究，并考虑与现有公司合作或创建一家初创公司，以便开发一种治疗患者的药物。关于其他癌症，伯尔尼大学博士后Roberta Esposito说:“就像望远镜可以很容易地重新定位来研究空间的不同部分，我们的方法应该很容易适应，以揭示其他癌症类型的新的潜在治疗方法。”现在他们将应用“望远镜”来确定结肠直肠癌的新靶点。

NCCR RNA与疾病——RNA在疾病机制中的作用

RNA(核糖核酸)，它对许多生命过程至关重要，功能比最初设想的要复杂得多。例如，RNA定义了特定细胞中特定基因被激活或不被激活的条件。如果这一基因调节过程的任何部分出现故障或运行不顺利，就会导致心脏病、癌症、脑部疾病和代谢紊乱。NCCR汇集了研究RNA生物学不同方面的瑞士研究小组。通过研究疾病中调控机制的失调，NCCR发现了新的治疗靶点。

Roberta Esposito, Taisia Polidori, Dominik F. Meise, Carlos Pulido-Quetglas, Panagiotis Chouvardas, Stefan Forster, Paulina Schaerer, Andrea Kobel, Juliette Schlatter, Erik Kerkhof, Michaela Roemmele, Emily S. Rice, Lina Zhu, Andrés Lanzós, Hugo A. Guillen-Ramirez, Giulia Basile, Irene Carrozzo, Adrienne Vancura, Sebastian Ullrich, Alvaro Andrades, Dylan Harvey, Pedro P. Medina, Patrick C. Ma, Simon Haefliger, Xin Wang, Ivan Martinez, Adrian F. Ochsenbein, Carsten Riether, Rory Johnson. Multi-hallmark long noncoding RNA maps reveal non-small cell lung cancer vulnerabilities. Cell Genomics, 2022; 2 (9): 100171