堪萨斯大学在本周的《美国国家科学院院刊》上发表了一篇里程碑式的报告，提出了一种用计算机模拟分子生命的新技术。

根据第一作者Ilya Vakser，计算生物学项目和计算生物学中心主任，堪萨斯大学分子生物科学教授，对生命过程的计算机建模的研究是在原子分辨率下创建活细胞的工作模拟的重要一步。这一进展预示着对细胞基本生物学的新见解，以及对人类疾病更快、更精确的治疗。

Vakser说:“它比现有的原子分辨技术快数万或数十万倍。”“这为描述生理机制提供了前所未有的机会，这些生理机制目前远远超出了计算建模的范围，从而深入了解细胞机制，并利用这些知识提高我们治疗疾病的能力。”

到目前为止，通过计算机建模细胞的一个主要障碍是如何接近位于细胞过程核心的蛋白质及其相互作用。迄今为止，建立蛋白质相互作用模型的技术依赖于“蛋白质对接”或“分子模拟”。

根据调查人员的说法，这两种方法都有优点和缺点。虽然蛋白质对接算法非常适合空间坐标的采样，但它们没有考虑到“时间坐标”，或蛋白质相互作用的动态。相比之下，分子模拟很好地模拟了动力学，但这些模拟速度太慢或分辨率太低。

作者写道:“我们的概念验证研究连接了两种建模方法，开发了一种可以在全原子分辨率下实现前所未有的模拟时间尺度的方法。”

Vakser的论文合作者是法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学的Sergei Grudinin;加州大学洛杉矶分校的Eric Deeds;堪萨斯大学博士生Nathan Jenkins和堪萨斯大学计算生物学项目助理研究教授Petras Kundrotas。

在概念化了如何最好地结合两种蛋白质建模方法的优点后，该团队开发并编写了一个算法来驱动新的模拟。

Vakser说:“最困难的挑战是开发出能够充分反映这种方法的简单基本思想的算法。”

但一旦他们取得了突破，他们就可以着手验证新程序了。

Vakser说:“这种模式很简单，非常清晰。”“现有的模拟方法将大部分计算时间花费在系统的低概率或高能区域。我们都知道这些区域在哪里。相反，这个想法是只在高概率、低能量的区域取样，通过估计高概率状态之间的跃迁率来跳过低概率的区域。这个范式和生物分子建模本身一样古老，从几十年前建模时代开始就被广泛使用。”

但Vakser说，在他的团队发表新论文之前，这种方法还没有应用到细胞环境中蛋白质相互作用的动力学，这是他们研究的重点。

Vakser说:“因为高概率的状态比低概率的状态少得多，这让我们在计算速度上有了巨大的提高——数万到数十万倍。”“这样做没有明显的准确性损失。有人可能会说，我们获得了准确性，因为模拟协议是基于‘对接’技术，这是专门为描述蛋白质组合而设计的。”

这位堪萨斯大学的研究人员说，他的细胞模拟方法可以用于研究人类健康，并以更高的精确度治疗疾病。

Vakser说:“这种方法可以用于研究疾病机制下的分子途径。”“它可以用来通过改变蛋白质关联模式来确定基因突变的有害影响——基因突变导致蛋白质结构的变化，这反过来又影响蛋白质的关联。”或者，它可以用来通过检测蛋白质关联模式中的关键元素来确定药物设计的靶点。”

Vakser表示，新的模拟技术为未来探索提供了许多有前途的研究途径。

他说:“其中包括将这种方法应用于蛋白质与核酸、RNA和DNA的相互作用。”“此外，我们想要解释分子形状的灵活性，与快速发展的细胞环境实验研究光谱相关联，并将这一过程应用到一个实际细胞的模型中——它的实际分子成分聚集在一起。”

Journal Reference:

1. Ilya A. Vakser, Sergei Grudinin, Nathan W. Jenkins, Petras J. Kundrotas, Eric J. Deeds. Docking-based long timescale simulation of cell-size protein systems at atomic resolution. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022; 119 (41) DOI: 10.1073/pnas.2210249119