许多神经退行性疾病，如帕金森氏症(PD)，是由几个基因突变(即多基因突变)的共同作用造成的。尽管之前的研究已经确定了一些与家族性或散发性PD病例有关的基因，但我们仍远未了解导致这种复杂疾病的全部基因谱。得克萨斯儿童医院和贝勒医学院的Jan and Dan Duncan神经学研究所的研究人员最近开发了一种综合功能基因组学方法，发现了50个基因，首次被证明可以在疾病动物模型中修改PD病理。这项研究发表在《Human Molecular Genetics》上。

该研究的亮点是该团队开发的一种新的多学科高通量方法，用于识别和功能验证数十种导致PD和神经保护基因。

通常，识别和功能验证一个基因在遗传疾病中的作用需要数年时间，而这对于像帕金森病这样的多基因疾病来说是一项特别繁重的任务。通过在单一筛选策略中集成几种计算和体内生物学方法，该团队能够在相当短的时间内识别和验证许多PD基因候选基因。

自2005年以来，全基因组关联研究(GWAS)被用于分析大量个体的基因组，以确定在统计上与复杂遗传疾病风险增加相关的基因组变异。虽然这种方法揭示了可能与某一特定疾病潜在相关的遗传位点/基因变异，但仍需要在体外培养细胞和/或动物模型体内进行进一步深入研究，以证明这些变异在该疾病发病机制中的生物学作用，这是一个劳动密集型和耗时的过程。近年来，一种被称为转录组全关联研究(TWAS)的新方法被开发出来预测复杂疾病的遗传风险。将TWAS和GWAS与机器学习算法相结合，使他们深入了解了这些变量的潜在功能。然而，两种方法识别的基因还需要进一步的实验验证。

为了加快基因验证过程，这里开发了一种多步骤方法，结合了几种计算和体内验证方法。

“首先，我们通过GWAS和TWAS提名了160个潜在的PD候选基因，并使用其他先进的计算工具对其进行了进一步分析，得到了80个高置信度PD基因。”作者说。其次，我们通过评估PD患者的大脑和血液转录组中这些候选基因的表达模式是否发生改变，建立了这些候选基因和PD相关病理之间的联系。最后，为了衡量这些候选基因之间的功能关系，并评估它们参与的生物通路，我们进行了几个硅片和体内分析，最终得出50个PD风险基因和14个潜在的神经保护基因。”

“我们成功地识别了如此多的新变异，并且在筛选的每一步中获得的结果具有显著的一致性，这证明了这是一种识别和验证新的帕金森病候选基因的强大方法。此外，只要基因组信息很容易获得，这种方法就可以广泛应用于广泛的复杂遗传疾病，因此，我们预计这项研究将对帕金森病以外的疾病领域产生广泛影响。”

Jiayang Li, Bismark Kojo Amoh, Emma McCormick, Akash Tarkunde, Katy Fan Zhu, Alma Perez, Megan Mair, Justin Moore, Joshua M Shulman, Ismael Al-Ramahi, Juan Botas. Integration of transcriptome-wide association study with neuronal dysfunction assays provides functional genomics evidence for Parkinson’s disease genes. Human Molecular Genetics, 2022; DOI: 10.1093/hmg/ddac230