靶向疗法专门附着和阻碍致癌蛋白质，但癌细胞可以迅速进化以阻止其作用。第二种药物是免疫疗法，它利用免疫系统攻击癌细胞，但这些药物通常无法“看到”发生在癌细胞内部的致病变化，而癌细胞从外部看是正常的。

现在，由纽约大学朗格尼健康中心珀尔马特癌症中心的研究人员领导的一项新研究描述了一种基于几点见解的克服这些限制的策略。首先，研究团队认识到，某些被称为“共价抑制剂”的靶向药物与它们在癌细胞内靶向的疾病相关蛋白质形成稳定的连接。他们还知道，蛋白质一旦进入细胞就会被自然分解，并通过主要组织相容性复合体(MHC)分子以小块(肽)的形式呈现在细胞表面。一旦与MHC结合，多肽就会被免疫“监视”系统识别为外来的，如果它们与人体自然产生的蛋白质有足够的不同。

尽管肿瘤细胞通常会发展出逃避免疫监视的方法，但该研究的作者推断，一种与癌症相关的肽靶点与共价抑制剂紧密结合，可以作为mhc显示的“旗帜”，可以被称为抗体的免疫蛋白识别。然后，研究小组设计了这种抗体，并将它们与另一种已知的抗体结合，这种抗体可以“招募”免疫系统的“杀手细胞”T淋巴细胞，形成“双特异性”抗体，摧毁肿瘤细胞。

“即使基因和其他变化阻碍了靶向治疗，它们通常仍然附着在癌细胞中的靶蛋白上，这种附着可以用来标记那些细胞，进行免疫治疗攻击，”共同通信研究作者Shohei Koide博士说，他是生物化学和分子药理学系的教授，也是纽约大学朗格尼分校Perlmutter癌症中心的成员。“此外，从概念上讲，我们的系统有潜力提高任何癌症药物的疗效，当连接到药物的疾病相关靶点时，这种组合可以通过mhc显示。”

10月17日发表在美国癌症研究协会杂志《癌症发现》上的新研究测试了研究人员对两种fda批准的靶向药物sotorasib和osimertinib的方法。根据纽约大学朗格尼学院的研究人员共同领导的一项研究，sotorasib最近获得批准，它的工作原理是附着在一种名为p.G12C的蛋白质KRAS的改变形式上，在这种蛋白质中，甘氨酸的组成部分错误地被其结构中的半胱氨酸所取代。这种变化导致KRAS蛋白开关“卡在on模式”，并发出异常生长的信号。Sotarasib有效地阻止了这种激活信号的启动，但癌细胞很快就产生了抗药性。

在用KRAS突变癌细胞在培养皿(细胞培养)中培养的实验中，该团队的HapImmuneTM抗体识别、招募T细胞，并导致耐药肺癌细胞被杀死，sotorasib附着在目标KRAS p.G12C上，并在mhc上显示。研究人员说，该团队还开发了双特异性抗体，与奥西替尼“标记”的肽结合，奥西替尼是一种靶向其他肺癌中看到的一种改变形式的上皮生长因子受体的药物，以及在与靶标BTK连接时“看到”药物伊布鲁替尼的原型，显示出该技术的“广泛潜力”。

该研究围绕人体细胞内蛋白质被分解和替换的过程展开，这是正常生命周期的一部分。在这种转换过程中还运行着一个检测系统，在这个系统中，蛋白质片段被送到细胞表面。T细胞检查这些显示的复合物，并能注意到，例如，当一个细胞显示病毒蛋白时，这是细胞感染病毒的迹象。然后，T细胞直接杀死被病毒感染的细胞。

在某些情况下，免疫系统也可以通过细胞表面显示的蛋白质来识别内部发生癌变的细胞。然而，由于致癌蛋白质来自正常蛋白质，癌变片段和正常片段之间的差异往往很小，所以系统很难将它们区分开来。即使病人的T细胞能看到这些微小的差异，肿瘤也会以“耗尽”抗肿瘤细胞的机制做出反应。在试图对抗这些机制的过程中，研究小组的核心认识是，在mhc显示的蛋白质中，含有细胞吸收的药物片段，它们可以被抗体靶向。

目前的研究还发现，该团队的平台对KRAS p.G12C突变细胞具有不同的MHC类型，也称为人类白细胞抗原(HLA)超型有效。通常，MHC/HLA类型和与特定T细胞相互作用的抗体之间存在严格的配对，这可能会潜在地限制通过这种方法治疗的患者数量。新的研究表明，该团队的抗体可以识别多种MHC/HLA类型，因此，原则上，可以在携带KRAS p.G12C的美国肿瘤患者中使用40 - 50%。

“我们的研究结果进一步表明，抗体只有在细胞上的mhc呈现时才会附着在药物分子上，因此可以与药物结合使用，”该研究的共同通讯作者、纽约大学朗格尼健康中心Perlmutter癌症中心主任Benjamin G. Neel博士说。“当与这种抗体联合使用时，一种特定的药物只需要标记癌细胞，而不需要完全抑制它们。这创造了低剂量使用药物的可能性，潜在地减少共价抑制剂有时看到的毒性。”

下一步，研究团队计划在活体动物模型中研究他们的平台，并使用更多的药物对和目标与疾病相关的蛋白质片段。

除了Koide和Neel，该研究的第一作者是Perlmutter癌症中心的Takamitsu Hattori和Lorenzo Maso，以及Kiyomi Araki, akide Akiko, James Hayman, Padma Akkapeddi和Injin Bang。这项工作由美国国立卫生研究院资助R21 CA246457, R21 CA267362, R01 CA248896，以及Perlmutter癌症中心资助P30CA016087。

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用共价抑制剂创造mhc限制性新抗原，可被免疫治疗靶向