加州拉霍亚——斯克里普斯研究中心的科学家们开发了一种新的工具来监测大脑的可塑性——当我们学习和体验事物时，从看电影到学习一首新歌或一门语言，我们的大脑是如何重塑和身体自适应的。他们的方法是测量由不同类型的脑细胞产生的蛋白质，这种方法有可能回答关于大脑如何工作的基本问题，并阐明许多导致大脑可塑性出错的脑部疾病。

几个实验室之前的实验已经揭示了大脑活动如何刺激神经元基因表达的变化，这是可塑性的早期步骤。该团队的实验发表在9月7日的《神经科学杂志》(Journal of Neuroscience)上，其重点是研究可塑性的下一个关键步骤，即将遗传密码转化为蛋白质。

斯克里普斯研究所的哈恩教授、神经科学主席、这项新研究的资深作者霍利斯·克莱恩博士说:“我们仍然不了解大脑细胞如何对经历作出反应而发生变化的所有潜在机制，但这种方法为我们了解这一过程提供了一个新的窗口。”

当你学习新东西时，会发生两件事:首先，神经元立即沿着大脑中的新路线传递电信号。然后，随着时间的推移，这会导致大脑中细胞的物理结构及其连接的变化。但科学家们一直想知道这两个步骤之间发生了什么。神经元中的这种电活动最终是如何引导大脑以更持久的方式改变的呢?甚至更进一步，这种可塑性是如何以及为什么会随着年龄和某些疾病而减弱的?

此前，研究人员研究了神经元中的基因是如何随着大脑活动而开启和关闭的，希望能深入了解可塑性。随着高通量基因测序技术的出现，以这种方式跟踪基因变得相对容易。但这些基因中的大多数编码蛋白质——细胞的真正主力，其水平更难监测。但是克莱恩与斯克里普斯教授约翰·耶茨三世博士和副教授安东·马克西莫夫博士密切合作，想要直接观察大脑中的蛋白质是如何变化的。

克莱恩说:“我们想要深入研究，看看哪些蛋白质对大脑的可塑性很重要。”

该团队设计了一个系统，在这个系统中，他们可以一次将一种特殊标记的氨基酸(蛋白质的组成部分之一)引入一种类型的神经元。当细胞产生新的蛋白质时，它们会将这种氨基酸，叠氮氨亮氨酸，合并到它们的结构中。随着时间的推移，通过追踪哪些蛋白质含有叠氮诺leucine，研究人员可以监测新合成的蛋白质，并将它们与已有的蛋白质区分开来。

克莱因的研究小组使用叠氮多诺亮氨酸来追踪老鼠经历了大规模和广泛的大脑活动峰值后，哪些蛋白质产生了，模拟了我们体验周围世界时在小范围内发生的事情。研究小组重点研究了皮层谷氨酸能神经元，这是一种主要负责处理感觉信息的脑细胞。

在神经活动增加后，研究人员发现神经元中300种不同蛋白质的水平发生了变化。三分之二在大脑活动高峰时增加，剩下三分之一的合成减少。通过分析这些所谓的“候选可塑性蛋白”的作用，Cline和她的同事们能够对它们如何影响可塑性有了大致的了解。例如，许多蛋白质与神经元的结构和形状有关，也与神经元如何与其他细胞交流有关。这些蛋白质表明，大脑活动可以立即开始影响细胞之间的连接。

此外，许多蛋白质与DNA在细胞内的包装方式有关;改变这种包装可以改变细胞在很长一段时间内可以访问和使用的基因。这表明，大脑活动非常短的峰值可以导致更持久的大脑重塑。

克莱恩说:“这是一种清晰的机制，通过这种机制，大脑活动的变化可以导致基因表达的波动持续许多天。”

研究人员希望利用这种方法来发现和研究额外的候选可塑性蛋白，例如在动物看到新的视觉刺激后，可能在不同类型的脑细胞中发生变化的蛋白质。克莱恩说，他们的工具还可以通过比较大脑活动对年轻人和老年人、健康和患病大脑蛋白质生成的影响，来深入了解大脑疾病和衰老。

除了Cline, Yates和Maximov，“活动诱导皮质谷氨酸能神经元新生蛋白”的作者，还包括Scripps研究所的Lucio Schiapparelli, Yi Xie, Pranav Sharma, Daniel McClatchy和Yuanhui Ma。

本研究得到美国国立卫生研究院(R01-EY-011261, R01-EY-027437, P30-EY-019005, R01-MH-103134, R01-EY-031597, p41 - ge -103533, R01-MH-067880, U01-EY-027261, MH-118442和NS-087026)、Hahn家族基金会和Harold L. Dorris神经科学中心捐赠基金的资助。

斯克里普斯研究

斯克里普斯研究所是一个独立的、非营利性的生物医学研究所，被自然指数评为世界上最具影响力的创新影响。我们正在通过解决全球紧迫的医疗问题的重大发现促进人类健康。我们的药物发现和开发部门Calibr与跨学科的科学家携手合作，尽可能快速和有效地为患者提供新药，而斯克里普斯研究转化研究所的团队利用基因组学、数字医学和前沿信息学来了解个人健康，并提供更有效的医疗保健。斯克里普斯研究中心还在我们的斯卡格斯研究生院(Skaggs Graduate School)培养下一代的顶尖科学家，该研究生院一直被评为美国化学和生物科学领域的前10名项目。更多信息请访问www.scripps.edu。

杂志

JNeurosci

文章标题

研究文章，发育/可塑性/修复活性诱导皮质谷氨酸能神经元新生蛋白

文章出版日期

19日- 10月- 2022