德克萨斯大学MD安德森癌症中心和加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员进行的一项新的临床前研究发现了免疫检查点抑制剂(ICI)治疗后免疫治疗相关心肌炎的性别差异的潜在原因。他们的发现指出了针对这种副作用的可能治疗策略，这种副作用对女性患者的影响尤为严重。

这项研究发表在《科学转化医学》上，展示了挽救生命的ICI治疗如何降低雌激素和重要的心脏保护蛋白的水平，有时会导致心血管并发症。结果提示了几种治疗方法，包括激素疗法，可以针对这一内分泌-心脏-免疫途径而不影响治疗反应。

“免疫检查点抑制剂可以挽救许多患者的生命，但增加剂量或与其他疗法结合也会增加心肌炎的风险，特别是对女性，通过这项研究，我们现在了解了这背后的机制，我们已经找到了几种潜在的方法来降低这种风险，而不影响治疗的抗肿瘤效果。”

免疫检查点抑制剂在许多患者中产生持久的抗肿瘤反应，但它们与渗入心脏组织的免疫细胞引起的心血管毒性风险增加有关。虽然这种情况只发生在约1%的患者中，但这些副作用可显著增加女性的死亡率。

为了更好地理解这些性别差异背后的机制，Yang与共同通讯作者Chunru Lin，医学博士，MD Anderson的分子和细胞肿瘤学副教授，以及Javid Moslehi，医学博士，UCSF心脏和血管中心的心脏肿瘤和免疫学副教授进行了合作。

检查点封锁减少了心脏保护基因的表达，尤其是在女性中  

MD Anderson的研究人员与Moslehi和他在加州大学旧金山分校的团队合作，开发了黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌的实验室模型，以研究icii相关的心肌炎。使用常用的ICIs(抗pd -1和抗ctla -4抗体)治疗可以抑制肿瘤生长，但也会增加免疫细胞浸润，特别是在女性心脏中，导致心肌炎相关的心电图异常和收缩功能障碍。

通过研究这些模型，研究小组发现ICI治疗降低了Manf而且Hspa5 心脏组织中的基因，尤其是女性。同样，缺乏免疫检查点基因的模型Ctla4和Pdcd1心脏浸润性免疫细胞也有明显增加而Manf和Hspa5．

进一步的调查显示，与健康供体相比，心肌梗死相关心肌炎患者的MANF和HSPA5蛋白降低，免疫细胞升高。这些发现表明MANF和HSPA5参与调节心血管和免疫系统之间的相互作用。

灌注重组MANF和HSPA5蛋白逆转了这些作用，在不影响ICI后抗肿瘤反应的情况下改善心功能，强调这是一种可能的治疗策略。

ICI治疗影响性激素水平，提示可能的治疗方法  

Moslehi说:“在两个ici -心肌炎小鼠模型中观察到的性别差异特别有趣，因为在一般人群中的非ici心肌炎(病毒性或自身免疫性)中，男性被认为是一个危险因素，并定义了更严重的病程。”“如果在心肌炎中存在这样的异性差异，这意味着免疫检查点和性激素之间可能存在相互作用。”

事实上，研究人员注意到，在ICI治疗两周后，男性和女性的血清雌激素浓度都显著降低，并伴有雌激素的下调Manf 而且Hspa5．

使用雌激素受体β (ERβ)激动剂增加雌激素依赖性表达Manf而且Hspa5结果在ICI治疗后肿瘤收缩和心脏浸润免疫细胞减少。相反，雄激素剥夺疗法增加了这些蛋白的表达，并在实验室模型中被证明是一种减轻心肌炎的替代策略。

“基于这些结果，我们可以设想几种潜在的治疗策略。例如，我们可以考虑在ICI治疗后监测患者的雌激素水平，并可能向他们注入重组MANF和HSPA5蛋白，以使其水平恢复，并改善结果。”“同样，靶向ERβ激动剂增加表达Manf而且Hspa5,或者通过阻断雄激素来达到同样的效果，可能会降低不良事件的风险，使我们能够根据个别患者的需求定制这些策略，从而优化免疫疗法的使用，并将心脏毒性降到最低。”

虽然这是一项临床前研究，但作者正计划进行临床试验，以评估使用联邦药物管理局(FDA)已批准的药物的这些方法。

这项工作得到了MD Anderson机构基金、德克萨斯州癌症预防和研究所(CPRIT) (RP200423, RP180259)、美国癌症研究协会(AACR)-马克癌症研究科学基金会的患者拨款、美国国立卫生研究院(R01CA218025, R01CA231011, R01HL141466, R01HL155990, R01HL156021)和美国国防部(BC180196)的支持。完整的合作作者名单和他们的披露可以在这里找到完整的论文。