发表在《Cell Reports》上的一项新研究的发现，涉及达特茅斯大学Geisel医学院的Luikart实验室和佛蒙特大学韦斯顿实验室的研究人员的合作，为自闭症谱系障碍(ASD)的神经生物学基础提供了进一步的见解，并指出了可能的治疗方法。

近年来，研究人员已经建立了某些突变基因与自闭症谱系障碍之间的紧密联系。其中最常见的一种叫做PTEN，通常作用是控制细胞生长和调节神经元改变连接强度的能力。当PTEN突变时，不仅会引起ASD，还会引起大头畸形(头肿大)和癫痫。

“在之前的研究中，我们的实验室和许多其他实验室已经表明，PTEN突变会导致小鼠神经元之间兴奋性突触连接的数量增加——我们认为这可能是自闭症谱系障碍患者表现出的症状的基本基础，”达特茅斯大学Geisel医学院分子和系统生物学副教授Bryan Luikart博士解释说。

为了模仿在人类自闭症患者身上发现的基因缺陷，Luikart和他的同事设计了病毒，使其“敲除”正常小鼠的PTEN基因，并用突变的人类PTEN基因取而代之。然后，他们使用复杂的成像和电生理技术来研究鼠的神经元功能是如何改变的。

Luikart说:“从本质上说，我们已经发现，它使神经元生长到正常神经元的两倍大小，在此过程中形成的与其他神经元的突触连接数量是正常神经元的四倍。”他指出，这项工作是新研究的基础，在新研究中，研究团队试图了解更多关于其他基因和信号通路在正常PTEN丢失中的作用。

他说:“我们能够确定，如果你取出一种名为Raptor的基因，它是mTORC1信号通路中的一种重要基因，它就能挽救所有因正常PTEN丢失而发生的神经元过度生长和突触。我们还发现，通过使用雷帕霉素药物来抑制mTORC1通路——这是神经元生长和突触形成所必需的——它挽救了神经元过度生长的所有变化。”

在今年早些时候的一项临床试验中，当给儿童服用雷帕霉素时，显示出对自闭症症状的一些益处。“需要注意的是，我们的工作表明，为了有最好的机会产生治疗效果，这些与自闭症谱系障碍相关的基因变化真的必须在症状出现之前就被靶向治疗。”

尽管如此，这项研究的发现对于更好地理解自闭症谱系障碍的神经基础和为患者开发有效的治疗方法具有重要意义。

Luikart说:“如果我们发现用雷帕霉素这样的药物治疗能足够早地解决人类患者自闭症的实际行为问题，那么这就告诉我们，我们真的找到了一些东西——我们在模型生物中看到和修复的这些变化是人类自闭症的细胞或生理基础。”

Kamran Tariq, Erin Cullen, Stephanie A. Getz, Andie K.S. Conching, Andrew R. Goyette, Mackenzi L. Prina, Wei Wang, Meijie Li, Matthew C. Weston, Bryan W. Luikart. Disruption of mTORC1 rescues neuronal overgrowth and synapse function dysregulated by Pten loss. Cell Reports, 2022; 41 (5): 111574