在电影院，客厅，甚至实验室，看不见的刺激让我们猜测。但当涉及到隐藏的细胞化学世界时，科学家们不再需要好奇。贝克曼先进科学技术研究所的研究人员受到同样的刺激，开发了一种创新的方法，以无与伦比的清晰度和精确度“观察”人类细胞的精细结构和化学成分。他们的技术，出现在PNAS 本周早些时候，他采用了一种创造性的——反直觉的——信号检测方法。

“生物学是我们这个时代最令人兴奋的科学之一，因为我们所能看到的和我们所不能看到的之间一直存在差异，”领导这项研究的伊利诺伊大学香槟分校(University of Illinois Urbana-Champaign)生物工程教授罗希特·巴尔加瓦(Rohit Bhargava)说。

作为我们身体中最小的功能单位，细胞长期以来一直吸引着研究人员的注意力，他们对确定细胞的构成以及每个元素驻留在哪里感兴趣。在一起，“是什么”和“在哪里”形成了一个通用的细胞蓝图，可以用来研究生物、化学、材料等。

在这项研究之前，获得该蓝图的高分辨率副本是不可能的。

巴尔加瓦说:“现在，我们可以比以往任何时候都更容易地以更高的分辨率看到细胞内部的化学细节。”“这项工作开启了一系列的可能性，包括一种新的方法来检查控制人类发展和疾病的化学和物理方面的结合。”

研究人员的工作建立在化学成像领域先前取得的进展之上。

光学显微镜使用可见光来照亮表面的特征，如颜色和结构，而化学成像使用不可见的红外光来揭示样品的内部结构。

当一个细胞暴露在红外光下，它的温度上升，它膨胀。从夜视镜中我们知道，没有两个物体以完全相同的方式吸收红外波长;将贵宾犬与公园长凳进行比较，足以证明温度较高的物体比温度较低的物体发射出更强的红外信号。在细胞内也是如此，每一种分子吸收红外光的波长略有不同，并发出独特的化学信号。研究吸收模式——一种叫做光谱学的方法——可以让研究人员确定每一种物质的位置。

与夜视镜不同的是，研究人员不将吸收模式作为光谱进行分析。相反，他们用信号探测器来解释红外波:一束微小的光束固定在显微镜的一端，其尖端像电唱机的纳米针一样刮擦细胞表面。

在过去的十年里，光谱学的创新一直专注于稳步提高初始红外波长的强度。

“这是一种直观的方法，因为我们习惯于认为信号越大越好。我们认为，‘红外信号越强，细胞的温度就越高，它就膨胀得越厉害，也就越容易被发现，’”Bhargava说。

这种方法背后隐藏着一个相当大的挫折。随着细胞的膨胀，信号探测器的运动变得更加夸张，并产生“噪声”:所谓的静电，阻碍精确的化学测量。

巴尔加瓦教授实验室的博士后研究员、该研究的主要作者塞思·肯克尔说:“这就像打开一个充满静电的电台的调频——音乐越来越响，但静电也越来越大。”

换句话说，无论红外信号变得多么强大，化学成像的质量都无法提高。

“我们需要一个解决方案来阻止噪音随着信号的增加而增加，”肯克尔说。

研究人员对噪声细胞成像的补救措施是将红外信号与探测器的运动分离，允许在不增加噪声的情况下进行放大。

研究人员没有把精力集中在可能最强的红外信号上，而是开始对他们能控制的最小信号进行实验，以确保他们能在提高强度之前有效地实施他们的解决方案。据肯克尔说，尽管“违反直觉”，但从小处着手让研究人员尊重了十年的光谱学研究，并为该领域的未来奠定了关键的基础。

巴尔加瓦把这种方法比作一次走错路的自驾游。

“想象一下，光谱学研究人员坐在一辆开往大峡谷的汽车里。当然，每个人都会认为车开得越快，他们就会越快到达目的地。但问题是这辆车是从厄巴纳往东开的，”他说。

增加假设的汽车速度类似于增强红外信号。

“我们把车停在路边，看了看地图，把车指向了正确的方向。现在，增加的速度——增加的信号——可以有效地推动磁场向前移动。”

研究人员的“地图”使细胞在纳米级的高分辨率化学和结构成像成为可能——纳米级比一根头发小10万倍。值得注意的是，这种技术不需要荧光标记，也不需要染色分子来增加它们在显微镜下的可见度。

虽然贝克曼显微镜套件中的设备对这项研究的实验阶段至关重要，但这个想法本身并不是来自复杂的技术，而是来自一种支持好奇心、非常规解决问题和多样化视角的文化。

“这就是为什么贝克曼研究所是一个了不起的地方，”巴尔加瓦说。“这个项目需要来自光谱学、机械工程、信号处理，当然还有生物学的想法。除了贝克曼以外，你无法在任何地方无缝地组合这些字段。这项研究是贝克曼在先进科学技术的前沿融合跨学科科学的一个经典例子。”

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Chemical imaging of cellular ultrastructure by null-deflection infrared spectroscopic measurements