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Science子刊：抑制T细胞衰竭，并使衰竭的T细胞恢复活力的新技术
【字体： 大 中 小 】 时间：2022年12月01日 来源：Science Advances
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免疫系统识别并清除体内的癌细胞，特别是在细胞表面表达CD8分子(聚类分化分子)并在免疫系统中发挥核心作用的杀伤T细胞。抗癌免疫检查点抑制剂(抗pd -1/抗pd - l1抗体、抗ctla4抗体等)副作用小，优于现有的抗癌药物，也通过激活CD8 T细胞的功能起作用。但研究发现，这些细胞侵入癌症组织，在癌症环境中长期受到刺激后，会逐渐衰竭失去功能。结果，这些T细胞不再能够消灭癌细胞。这被认为是实体肿瘤免疫治疗的最大障碍。事实上，免疫检查点抑制剂的治疗效果只有15%左右。免疫T细胞治疗技术，包括CAR-T，目前正在开发用于治疗实体癌，必须克服这种衰竭现象。
首尔国立大学生命科学学院/分子生物学和遗传学研究所的Rho Hyun Seong教授和Jinwoo Na研究员发现了1)抑制癌症组织中CD8 T细胞衰竭过程的基因，2)刺激分化为具有增强杀死癌细胞能力的瞬时效应细胞，3)使先前衰竭的CD8 T细胞重新焕发活力的基因。
Seong教授和Na研究员首先证明了Klf4是调节癌症组织中CD8 T细胞活性的关键因子，Klf4有效地从癌症组织中清除癌细胞，而不耗尽癌细胞(见图1)。他们的研究表明，表达Klf4的CD8 T细胞增加并增殖，显著增加了清除癌细胞所必需的细胞毒性物质的分泌。而缺乏Klf4的CD8 T细胞细胞毒性分泌减少，细胞增殖下降。此外，当在癌症组织中已经耗尽的CD8 T细胞中诱导Klf4时，证实了这些细胞被重新激活。它们的细胞杀伤功能被重新激活。这是一个突破性的结果，扭转了以前认为细胞衰竭是不可能的。通过改变基因，研究人员能够恢复和恢复T细胞的原始功能。此外，他们在临床中发现，实际癌症患者的Klf4表达越高，生存预后越好，Klf4表达越高，免疫检查点抑制剂的治疗效果越大(见图2)。
这项研究标志着免疫细胞治疗发展的一个转折点，证明了Klf4对于穿透癌症组织的CD8 T细胞保持高活性至关重要。大多数CD8 T细胞会衰竭，失去功能。预计针对实体癌症的免疫细胞疗法，如TIL、CAR-T和PBL-T技术，现在将与这个关键平台技术一起开发，以克服T细胞枯竭。
这项研究是在科学和信息通信技术部(韩国)和开发免疫细胞治疗技术的生物风险公司MedGene Therapeutics(美国)的支持下进行的。
Krüppel-like factor 4 regulates the cytolytic effector function of exhausted CD8 T-cells
