宾夕法尼亚大学医学院阿布拉姆森癌症中心的研究人员表示，一种小分子抑制剂可以攻击难以靶向的致癌基因突变KRAS，在近30%的人类肿瘤中发现KRAS，在胰腺癌的临床前模型中成功缩小肿瘤或阻止癌症生长，这表明该药物是临床试验的有力候选药物。这项研究今天发表在美国癌症研究协会的杂志《癌症发现》上。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症研究Hanna Wise教授、宾夕法尼亚胰腺癌研究中心主任、共同通讯资深作者Ben Stanger博士说:“这项研究的结果与我们之前在胰腺癌研究中看到的任何结果形成了鲜明对比。”“即使在这种癌症的临床前研究模型中，过去10年测试的大多数药物——包括新型免疫疗法——效果有限。”

胰腺癌患者预后总体较差，5年生存率为11%，治疗选择有限。近90%的胰腺癌是由KRAS基因突变引起的，KRAS基因是各种癌症中最常见的致癌基因。第一种KRAS靶向疗法去年获得批准，用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，但只有2%的胰腺癌表现出这种类型的突变。KRAS突变的胰腺癌约有36%是KRAS g12d突变体。

Mirati Therapeutics公司上个月在《自然医学》杂志上首次报道，该研究中使用的小分子抑制剂MRTX1133(由Mirati Therapeutics公司开发)专门针对KRAS G12D。宾夕法尼亚大学的研究现在表明kras抑制剂不仅直接针对癌细胞，而且出乎意料地与免疫系统合作，对治疗产生持久的反应，这很重要，因为癌症最终会找到逃避大多数靶向治疗的方法。

“我们从KRAS g12c研究和其他靶向治疗研究中知道，耐药性将会发生。甚至在我们进入临床试验之前，我们就在考虑如何联合药物，这样肿瘤就不会复发。我们的研究结果提供了证据，表明免疫疗法可以作为KRAS G12D抑制剂的搭档。”

研究人员能够评估MRTX1133对免疫系统的影响，因为研究中使用的模型类型允许肿瘤在植入健康小鼠后自发进化，从而有可能识别药物对周围肿瘤微环境(TME)的影响。免疫能力KPC模型是宾夕法尼亚医学院近20年前开发的，是全球用于评估胰腺导管腺癌(PDAC)潜在治疗方法的金标准。众所周知，PDAC具有特别密集的TME，这有助于对治疗产生耐药性。

研究小组发现，该药物促使TME中的T细胞增加，从而改善了对MRTX1133的反应深度和持续时间。研究中观察到的所有完全缓解都伴随着T细胞介导的抗肿瘤免疫。在没有T细胞的小鼠中，MRTX1133的作用是短暂的，肿瘤生长得更快。这些结果表明，MRTX1133可以与免疫治疗结合，改善治疗的长期反应，防止癌症复发。

“经过多年的工作，为胰腺癌患者寻找急需的新方法，令人兴奋的是，有一类新的药物即将出现，”共同通信作者Robert Vonderheide说，“KRAS G12D抑制剂将很快进入临床试验，我们对此持乐观态度。KRAS正在投降，现在我们知道免疫系统可以看到它。”

该研究得到了美国国立卫生研究院(R01-CA229803, R01-CA252225, T32-CA009140和P30-CA016520)、癌症研究所(CRI4097)和帕克癌症研究所的支持

Journal Reference:

1. Samantha B. Kemp et al. Efficacy of a small molecule inhibitor of KrasG12D in immunocompetent models of pancreatic cancer. Cancer Discovery, 2022 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-1066