重复的DNA序列可能在某些类型的癌症中发挥作用，斯坦福大学医学研究人员和他们的同事创造了一种分子，以其为目标。

由斯坦福大学医学院的科学家领导的研究表明，长而重复的DNA序列可能在7种癌症的基因调节中发挥作用，并且可能有一种方法来控制这些序列来抑制癌细胞的繁殖。

研究人员使用一种新的算法分析了2000多个人类癌症基因组，首先确定了这些重复序列，然后在肾癌细胞中创造了一种针对它们的分子，发现它减缓了这些细胞的生成，有时甚至杀死了这些细胞。

尽管科学家们不确定这些重复序列在癌症中扮演什么角色，但他们似乎找到了一种抑制更多癌细胞产生的方法，这让他们感到鼓舞。“最引人注目的结果是，你实际上可以针对它们并阻止细胞增殖，”遗传学系教授兼博士Michael Snyder说。

Snyder是这项研究的资深作者，该研究发表在12月14日的《Nature》杂志上。斯坦福癌症研究所博士后学者Graham Erwin博士是主要作者。

从神经退化疾病到癌症

这个项目不是从癌症开始的，而是从一种罕见的、无法治愈的神经退行性疾病——弗里德里希共济失调开始的。五年前，当时还是威斯康辛大学麦迪逊分校研究生的Erwin正在探索弗里德里希共济失调的基因基础，希望能填补治疗空白。

Erwin知道，被称为重复扩增的DNA突变会导致弗里德里奇共济失调，以及其他几十种严重的疾病，其中许多是神经系统疾病。重复扩张是在基因组中错误地重复自己数十到数千次的DNA延伸。

Erwin开发了一种叫做Syn-TEF1的分子，它专注于导致弗里德赖希共济失调的重复扩张。这些扩增破坏了FXN基因，并阻止RNA聚合酶(将DNA转录为RNA的分子(蛋白质的分子配方)正确转录该基因，从而使细胞能够产生相应的蛋白质，frataxin。在健康的水平下，frataxin帮助细胞的发电站线粒体产生能量，并保护细胞不受称为自由基的活性分子的影响，自由基是有害的。如果没有RNA指令，细胞就不能产生它们所需要的蛋白，这对需要能量的神经系统和心脏尤其有害。

Erwin在弗里德里希共济失调患者的细胞中测试了该分子，发现Syn-TEF1成功地靶向了重复扩增，帮助RNA聚合酶通过它转录FXN基因，使frataxin恢复到正常水平。由于它在细胞中的成功，研究人员现在正在弗里德里希共济失调患者身上测试Syn-TEF1的安全性和剂量。

当Erwin来到斯坦福大学时，他想知道重复扩张在其他疾病中扮演什么角色。科学家们还没有发现重复扩张在非神经疾病中的作用，但Erwin并不认为这是因为这些突变不存在。他说:“我认为这只是因为我们还没有仔细研究。”

一种新的治疗途径

在癌症基因组中很难找到长段重复DNA。最常用的癌症基因组测序技术仅对DNA片段进行测序。然后用这些片段拼凑出整个基因组。但是重复扩展通常比片段长，这可能会使冗长的重复隐藏在显而易见的地方。

研究小组找到了绕过这一障碍的方法。Erwin说:“我们能够使用一种工具，使我们能够从整个基因组中发现序列的扩展。”

有了这种新工具，Erwin和他的同事们从2509名患者中提取了2622个癌症基因组，数据来自国际癌症基因组联盟和癌症基因组图谱。

由于对癌症的重复扩张缺乏研究，不清楚他们会发现什么，如果有的话。但在他们检查的29种不同癌症中，研究小组在7种癌症中发现了160种重复扩增。他们进一步发现，其中155种重复扩张是特定于某些癌症亚型的——“这意味着，”Erwin说，“如果我们在前列腺癌中检测到(某些重复扩张)，我们往往不会在其他癌症中检测到它们。”

为了确保他们发现了既针对癌症又比正常情况更长的重复扩张，研究人员将每个人的癌细胞基因组与非癌细胞的基因组进行了比较。在健康的基因组中发现了重复的DNA序列，但这些序列的扩张会导致疾病。

重复扩增在前列腺癌和肝癌中最常见，研究人员在93%的前列腺癌基因组和95%的肝癌基因组中检测到重复。这种重复也发生在卵巢癌、肾癌、一种叫做毛细胞星形细胞瘤的脑癌和一种叫做鳞状细胞癌的肺癌中。

然而，有可能在研究人员无法检测到的癌症基因组中有更多的重复扩张。随着测序技术在分析更长的DNA片段方面的进步，Snyder预测，他们将在不同的癌症中发现更多的重复片段。“我认为我们只是在冰山一角，”他说。

一个分子在狩猎

为了观察他们的研究结果是否会为癌症治疗带来新的方向，研究人员借鉴了Erwin的早期工作，创造了一种名为Syn-TEF3的分子，用于靶向肾癌细胞中的特定重复扩张，并将其与没有靶向能力的分子进行比较。

随着Syn-TEF3特异性重复扩增，Syn-TEF3减缓或杀死细胞的产生。在没有这种膨胀的细胞中，这种分子几乎没有作用。研究人员报告说，同样地，不以重复膨胀为目标的分子也没有带来Syn-TEF3的好处。

“从发现直接到潜在的治疗途径是相当不寻常的，”Snyder说。在人类身上测试他们的方法之前，研究人员还有很长的路要走，但Snyder和他的团队对探索它很兴奋。