美国癌症协会(American Cancer Society)估计，今年将新增190万例癌症病例。由于迫切需要更有效的治疗方法，研究人员一直在寻找可以影响许多癌症的难以捉摸的治疗方法。

O’bryan是南卡罗莱纳医科大学细胞和分子药理学与实验治疗学系的教授，他说:“RAS是细胞增殖最核心和关键的调节因子之一，也是癌症中突变最严重的。突变的RAS驱动肿瘤的生长。这使得它成为一个有吸引力的治疗目标。”

RAS蛋白家族在近20%的人类肿瘤中发生突变;然而，针对这一目标的药物开发进展甚微。“把RAS想象成一个光滑的球，不让任何东西绑定到它。直到最近，人们还认为基因突变的RAS不能被药物靶向治疗。现在有一种fda批准的药物可以治疗肺癌中的RAS突变体，这表明在某些情况下，靶向RAS突变体是可能的。”

O’bryan说，新药sotorasib针对的是一种RAS突变形式，这种突变形式只在不到3%的人类癌症中出现，所以这种新药对多种类型的癌症不是很有用。他的靶向突变RAS治疗的新方法更有希望，因为它有可能在多种癌症中与多种RAS突变形式一起工作。

胰腺癌、肺癌和结肠直肠癌是四种最致命的癌症中的三种，它们的生长是由RAS蛋白的突变驱动的。因此，成功地靶向突变RAS基因对患者具有重大意义，”O’bryan说。

以RAS为目标的挑战在于它的工作方式。它有“开”和“关”的状态，这些状态是通过与其他称为核苷酸的分子结合来调节的。当它在开启和关闭模式之间切换时，还有第三种状态被称为无核苷酸状态。然而，RAS蛋白处于无核苷酸状态的时间如此之短，以至于以前人们认为RAS蛋白在这种非常短暂的状态中不能被靶向。

O’bryan的合作者Shohei Koide博士，来自纽约大学Perlmutter癌症中心，开发了单体技术，克服了靶向无核苷酸RAS的挑战。单体是一种小型的合成结合蛋白，可以被设计成附着在细胞内外的细胞目标上。以前，靶向无核苷酸RAS突变体被认为是一项不可能的任务。

用R15单体靶向无核苷酸RAS使研究人员更充分地了解RAS生物化学，并发现破坏其促癌活性的机会。利用生物化学技术、细胞培养工作和动物模型的混合，他们发现R15单体阻断了多种形式的RAS突变体。

奥布莱恩说:“我们惊讶地发现，许多RAS突变体可以解锁核苷酸，而R15单体可以阻断这些核苷酸。”“这是一个好迹象，超过50%的致癌RAS突变可能对结合无核苷酸RAS的抑制剂敏感。这使得靶向无核苷酸RAS成为抑制许多RAS驱动的突变肿瘤的可行方法。”

奥布莱恩说，在研究生涯中经常会有意外的发现。“我们被早期的数据困住了，因为它没有立即的意义。然而，这是一个令人兴奋的发现。在数据中区分不重要的人工制品和真正的发现是有技巧的。”

这项工作为其他小组以更有效的方式针对RAS提供了一个框架。“RAS蛋白曾被认为是不可药物治疗的，但事实上它可以被药物治疗。”

研究人员对这一发现在未来能得到更广泛的应用充满希望。他说，虽然癌症确实会适应和变异，从而对治疗方法产生耐药性，但基于这一概念的新药可能会成为治疗癌症的额外工具。

研究的下一步将是在MUSC的化合物库中找到小分子，这些小分子可以用与R15单体相同的方式来靶向突变RAS。由于R15单体不易进入细胞，O’bryan解释说，一种针对无核苷酸突变RAS蛋白的小分子将是一种更有效的治疗方法。

“我们正处于利用这一机制的良好阶段，”O'Bryan说。“MUSC和霍林斯有着非常好的合作文化，这有助于推动这个项目的发展。MUSC对大量小分子图书馆的访问有助于提供大量的化学多样性和知识产权潜力。”

研究人员认为，这项研究为开发新型抗癌药物改善患者预后提供了新的机会。

本项目经费由:NCI P30 CA138313, NCI R01CA212608，美国退伍军人事务部优异奖1I01BX002095提供

Journal Reference:

1. Imran Khan, Akiko Koide, Mariyam Zuberi, Gayatri Ketavarapu, Eric Denbaum, Kai Wen Teng, J. Matthew Rhett, Russell Spencer-Smith, G. Aaron Hobbs, Ernest Ramsay Camp, Shohei Koide, John P. O'Bryan. Identification of the nucleotide-free state as a therapeutic vulnerability for inhibition of selected oncogenic RAS mutants. Cell Reports, 2022; 38 (6): 110322 DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110322