旧抗生素的新目标植根于数十年来解开致命儿童疾病的秘密的努力

一种用于新目的的旧抗生素的临床试验，为数千名耐药乳腺癌患者带来了希望。这些患者的早期缓解已被复发的肿瘤取代。

新生霉素（Novobiocin）曾经用于人类，但今天主要限于动物应用，如治疗奶牛的乳腺炎。它的抗癌药物试验预计将于今年春天在丹娜-法伯癌症研究所开始。试验组织者说，如果它被证明是有效的，而且它仍在生产并已被批准用于人体，这一事实应该会让它迅速适用于患者。

虽然在兽医生态位中发现一种潜在的强大的抗癌剂似乎是偶然的，但它位于发现的长链的末端。这一链已经加深了我们对一组众所周知的癌症——乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌——的了解，这些癌症每年共折磨着60多万人，导致大约14万人死亡。近几十年的研究表明，一半的卵巢癌，15%的乳腺癌和前列腺癌，以及10%的胰腺癌在DNA修复机制上有相同的缺陷，这使得它们容易受到新生素等药物的影响。这项研究还表明，它们与一种罕见的、经常致命的儿童疾病范可尼贫血有关。

事实上，这些发现可以追溯到20年前的一个关键时刻，即范可尼患贫血的家庭。在缅因州的一个夏令营中，患有范可尼贫血的儿童为科学提供了他们的血液。令人痛心的讽刺是，现在给成千上万的癌症患者带来希望的治疗方法，不仅对范可尼的孩子无效，而且有可能致命。

“这是一种可怕的疾病，”戴安里亚(Alan D’andrea)说。他是丹娜-法伯(Dana-Farber)所在的苏珊·f·史密斯妇女癌症中心(Susan F. Smith Center for Women’s cancer)的负责人，自20世纪90年代初以来一直在研究范可尼贫血症。“这些孩子有先天缺陷。他们很容易患贫血和白血病。而且它们的细胞对DNA破坏剂超级敏感。”

这种情况很罕见，而且是遗传性的。作为一种隐性疾病，一个孩子必须继承两个范可尼基因的副本——来自父母双方各一个——才能发展这种疾病。美国每年出生的婴儿中只有13万分之一会受到这种疾病的影响，也就是说大约有28个孩子，他们中的许多人都患有身材矮小、小头畸形、面部特征异常或其他出生缺陷。贫血往往出现在7岁左右，通常随后是急性骨髓性白血病，最终骨髓衰竭。许多患者活不到成年，2000年的平均死亡年龄是30岁。

迪安德里亚同时也是丹娜-法伯DNA损伤和修复中心的负责人，她对范可尼贫血症产生了兴趣。上世纪70年代末，当他在哈佛大学昆西学院读本科时，他的母亲患上了乳腺癌。她康复了，但这段插曲引发了她的兴趣，并将她带到了威廉·哈塞尔廷(William Haseltine)在丹娜-法伯的实验室，后来她给西德尼·法伯癌症研究所(Sidney Farber Cancer Institute)打电话。哈兹尔廷正在研究DNA修复，这一课题引起了丹安德里亚的兴趣。这对夫妇率先使用基因测序的新工具来研究DNA的损伤和修复。后来，在哈佛医学院(Harvard Medical School)学习期间，D 'Andrea对白血病产生了兴趣，并在90年代初作为医学院和Dana-Farber的助理教授，对范可尼贫血症产生了兴趣。迪安德里亚认为，更好地了解这种情况，不仅可以帮助那些患有这种疾病的人，还可以对白血病产生广泛的认识。美国每年有6.1万名白血病患者，2.4万人死于白血病。

丹安德烈的努力受到了热烈的欢迎。范可尼患者的家庭经常独自挣扎，试图控制这种医生经常不认识和研究人员忽视的情况。1990年迪安德里亚加入范可尼贫血研究基金时，该基金才成立一年，但该基金已经开始支持对该疾病的研究。

“我第一次见到艾伦是在1990年;我们的女儿凯蒂于1991年去世了。”“有人建议我们咨询哈佛大学的一位DNA专家，了解她的情况，所以我们和他谈了很长时间。很难想起他没有参与我们所做的事情的时候。”

对于范可尼的家庭来说，社区的重要性不亚于研究，他们每年都聚集在缅因州的斯贝戈湖(Sebago Lake)举办夏令营。

“我每年夏天都会去这个夏令营，告诉那些家庭我们对这种疾病的了解，”D 'Andrea说，他是Alvan T.和Viola D. Fuller美国癌症协会放射肿瘤学教授。“与此同时，我们会收集孩子或父母的血液样本，有时还会进行皮肤活检。在这一点上，我们假设，如果我们能够克隆与范可尼贫血有关的基因，我们可能会发现这些儿童患白血病的一些非常基本的原因，也会发现某种DNA修复途径。”

D 'Andrea的方法——识别有缺陷的范可尼基因，并利用它们来了解正常基因的功能——花费了一些时间，但慢慢地揭示了这种疾病的遗传基础。随着范可尼基因的发现——迄今为止科学家已经识别出23个基因——D 'Andrea的实验室展示了它们编码的蛋白质如何在DNA修复所需的生化途径中协同工作。

D 'Andrea说:“我们发现，这些基因可能在某种基因DNA修复途径中协同工作，这令人兴奋。”“但这是癌症研究的一潭死水。我在大型会议上发表关于范可尼贫血症的演讲，观众席上有12个人，他们都在看报纸，根本没注意听。”

21世纪初，丹安德里亚曾在集中营为一个最近患白血病的11岁女孩抽血。他正在和她30多岁的母亲说话，注意到她的手臂上挂着绷带。当她说自己在诊断出患有乳腺癌后做了乳房切除术时，他的兴趣被激起了。

在20世纪90年代中期，研究人员发现了两个基因BRCA1和BRCA2的突变，它们增加了早期乳腺癌的风险。BRCA基因是在DNA修复中发挥作用的肿瘤抑制因子。在大多数女性中，健康的BRCA基因通过保持DNA正常工作来预防肿瘤。在遗传了突变基因的女性中，有缺陷的DNA修复打开了肿瘤生长的大门。

D 'Andrea在前十年的研究表明，DNA修复缺陷是导致范可尼贫血的原因，所以当他听到这位年轻母亲的故事时，他有了灵感。他找到了女孩的父亲，询问了他的家族史。这名男子说，他一直很健康，但他的母亲死于卵巢癌。

D 'Andrea回到实验室后，他和同事们检查了女孩的DNA样本。他们发现她有两个有缺陷的乳腺癌基因——BRCA2——分别从父母那里遗传了一个。

D 'Andrea说:“突然之间，这种罕见的疾病，范可尼贫血，以及我们一直在研究的这种罕见途径，进入了乳腺癌和卵巢癌的研究。”“不仅是普通人群中的这些癌症，还有BRCA2，随后是BRCA1，这是极其重要的癌症易感性基因。我们今天称之为范可尼贫血/BRCA途径。”

迪安德里亚说，事后看来，这种联系似乎很明显。

“我们一直在研究所有这些其他范可尼贫血基因，我们知道这个过程与DNA修复有关。这样做是有意义的。有时候科学上最重要的发现在你发现的时候是显而易见的。你知道这个患范可尼贫血的孩子有BRCA基因突变，这就是为什么这个孩子得了癌症。如果你在儿童时期患了癌症，你会得白血病，不会得乳腺癌，也不会得卵巢癌。白血病——这是一种非常严重的BRCA缺乏症。”

随后的研究发现，范可尼贫血/BRCA通路不仅在一些乳腺癌和卵巢癌中被破坏，而且在相当数量的前列腺癌和胰腺癌中也被破坏。

“这些孩子不仅患有范可尼贫血，他们的父母和祖父母还患有其他癌症:乳腺癌、卵巢癌，以及——我们现在知道——前列腺癌和胰腺癌，”D’andrea说。“这些贫穷的家庭，他们的孩子患有范可尼贫血症，这是一种致命的儿童疾病，他们的兄弟姐妹、父母、年长的家庭成员有一个基因突变，他们得了乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。”

DNA修复途径的发现将范可尼贫血与致命癌症联系起来，这一发现立即引起了人们对这种疾病以及DNA修复作为某些癌症的共同特征的关注。它也提供了一种新的治疗方法。随后的研究表明，由BRCA突变引起的癌症更加依赖于其他DNA修复途径。被称为PARP抑制剂的药物被开发出来攻击brca缺陷肿瘤使用的备份DNA修复途径中的一个关键蛋白质。PARP抑制剂能迅速干扰肿瘤生长，导致肿瘤显著缓解，但只能维持一段时间。

PARP治疗开始一到18个月后，肿瘤通常会复发，因为癌症会发生突变，使用第三种DNA修复途径，这种途径依赖于一种名为聚合酶(polymerase θ)的蛋白质。为了应对这一趋势，D’andrea转向了现代药物筛选技术，检查了数千种化合物对聚合酶的有效性。新生素上升到首位。随后在老鼠模型上的试验证实了它的有效性，这导致了春季试验的计划。

根据杰弗里·夏皮罗的说法，如果新生素被证明是一种有效的工具，研究人员将转向研究肿瘤如何随着时间的推移而反应，以及它们是否能够最终通过使用人体的另一种DNA修复途径来逃避药物的影响。丹娜-法伯发展疗法高级副总裁兼医学教授，他正在与丹安德里亚合作进行新生素试验。拥有一种额外的药物也将让研究人员探索可能更难克服肿瘤的联合疗法。这些疗法已经延长了许多病人的生命，在某些情况下，还将癌症减少为一种慢性疾病。

夏皮罗说:“最终，我们将结合所有这些DNA修复抑制剂，如果它足够安全的话，我们将尝试在一开始就使反应最大化。”“这是我们下一个十年的工作。”

范可尼贫血仍然是D 'Andrea和其他研究人员的研究目标。得益于近年来的进步，包括骨髓移植存活率的提高，更多的患者可以活到30岁或更晚。这对家庭来说是个好消息，但癌症的威胁是无处不在的，而且伴随着残酷的转折。虽然PARP和新生素等治疗方法源自与范科尼相关的科学，但范科尼患者与其他癌症患者之间的关键区别在于，这些治疗方法不仅对患者无效，而且可能致命。

对于大多数癌症患者来说，在他们的肿瘤细胞中，PARP抑制剂和新生素对DNA修复缺陷是脆弱的，这为治疗创造了目标。在范可尼的患者身上，这种缺陷存在于他们的全身，这意味着抑制剂会攻击他们所有的细胞，而不仅仅是癌细胞。弗朗迈尔说，化疗和放疗对范可尼的患者也很危险，这限制了癌症治疗的选择，使癌症的早期发现和手术治疗受到严重限制，而其他治疗方法的研究仍在继续。

“第一个基因是在1992年被发现的，所以我们处于黑暗中。我们只有这些可怕的数据，”Frohnmayer说。“今天的情况要乐观得多。人们知道，克服骨髓衰竭至少是有可能的，甚至是有可能的。我们正在努力解决癌症问题。你至少可以有这样的希望，当你的孩子陷入危险的时候，会有一个比我们现在拥有的更好的答案。”